19آوریل 2022- بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD)، که معمولاً به عنوان بیماری کبد چرب شناخته می شود، یک بیماری شایع است که اغلب در افراد چاق دیده می شود. داشتن محتوای چربی بالا در کبد مضر است زیرا به شدت با مشکلات شدید سلامتی مانند دیابت، فشار خون بالا و سرطان کبد مرتبط است. اکنون، یک تیم تحقیقاتی به رهبری دکتر Chi Bun CHAN، استادیار دانشکده علوم زیستی، در دانشگاه هنگ کنگ  (HKU)، مکانیسم محافظتی جدیدی را در برابر این اختلال کشف نموده است.

یافته های تحقیق اخیراً در مجله علمی Hepatology منتشر شده است.

کبد اندامی حیاتی است که متابولیسم کلی گلوکز و چربی را در بدن انسان تنظیم می کند. اختلال در متابولیسم چربی در کبد در نهایت منجر به هایپرگلایسمی و افزایش چربی خون می شود که از عوامل خطر قوی برای ابتلا به دیابت، هایپرلیپیدمی و سرطان کبد هستند. پیش بینی می شود که تعداد بیمارانNAFLD ، از 80 میلیون نفر در سال 2015 به 100 میلیون نفر در سال 2030 افزایش یابد. در حالی که نتایج تجمع چربی در کبد به خوبی مشخص شده است، هنوز مشخص نیست که آیا کبد مکانیسم دفاعی برای مقابله با خسارت ناشی از این بیماری دارد یا خیر.

برای پاسخ به این سوال، تیم دکتر CHAN،بیان ژن‌ها را در کبد موشهایی که بر اثر رژیم غذایی پرچرب چاق شده بودند، بررسی کرده و دریافتند پروتئینی به نامSH3 domain binding kinase (SBK1)  منحصراً در کبد موشهای چاق افزایش می یابد.SBK1 ، یک پروتئین کیناز است که برای اولین بار در سال 2001 کشف شد، اما هیچ مطالعه بعدا برای تعیین عملکرد آن در پستانداران انجام نشد. از این رو، عملکرد این پروتئین ناشناخته باقی مانده بود.

برای اولین بار، تیم دکتر چان دریافتند که تجمع اسیدهای چرب، یک القاکننده ی SBK1 در کبد موش است. آنها همچنین مشاهده کردند که موش‌هایی که کبدشان فاقد ژن SBK1 است و به نام موش‌هایLSKO (liver-specific SBK1 knockout) شناخته می‌شوند، تجمع چربی و فیبروز بیشتری در این بافت دارند. علاوه بر این، در موش‌هایLSKO ، برون‌ده ی گلوکز کبدی کنترل‌نشده است و سطح قند خون بالاتری دارند و حساسیت کمتری به تحریک انسولین نسبت به گروه کنترل دارند. که این سه، شاخص‌هایی قوی برای توسعه دیابت هستند.

تیم دکتر چان علاوه بر مطالعات حیوانی، از مدل‌های کشت سلولی برای پاسخ به اینکه چگونه ژنSBK1 ، متابولیسم لیپید را در کبد کنترل می‌کند، استفاده کرد. آنها دریافتند که SBK1 فسفریله می شود و فعالیت  Nur77، یک فاکتور رونویسی تثبیت شده را در سلول های کبدی برای کنترل جذب اسیدهای چرب و سنتز لیپیدها افزایش می دهد. هنگامی که فعالیت پروتئین SBK1 در سلول های کبد مهار شد، آنها اسیدهای چرب بیشتری دریافت کرده و تجمع چربی بیش از حدی در کبد ایجاد شد که در سیگنال دهی انسولین اختلال ایجاد نمود. با کمال تعجب، هورمون متابولیکی دیگری در سلول های کبدی، به نام فاکتور رشد فیبروبلاست 21(FGF21)  نیز با حذف پروتئین SBK1 در سلول های کبدی کشت شده و موش هایLSKO ، کاهش یافت. از آنجایی کهFGF21 ، یک هورمون مهم از کبد برای ارتباط با سایر اندام‌های محیطی مانند بافت‌ چربی سفید است، کاهش تولید هورمون FGF21 در کبد موشهای LSKO،ارتباط بین کبد و سایر اندام‌ها را مختل نمود و منجر به ایجاد مقاومت به انسولین در بافت‌های دیگر شد.

برای گسترش یافته های خود به کاربردهای درمانی، تیم تحقیقاتی آزمایشات بیشتری برای درک این موضوع که آیا دستکاری فعالیت پروتئین SBK1 در کبد می تواند اثر مخرب چاقی را برطرف کند یا خیر، انجام دادند. با استفاده از انتقال ژن با واسطه آدنوویروس، آنها به طور موقت مقدار پروتئینSBK1  را در کبد موشهای مبتلا به بیماری کبد چرب ناشی از رژیم غذایی حاوی فروکتوز زیاد، افزایش دادند. نتایج نشان داد که علائم پاتولوژیک مانند استئاتوز کبد، التهاب و غیره، همچنین هایپرلیپیدمی و هایپرگلایسمی همگی برطرف می شوند.

دکتر چان گفت: یافته های ما به وضوح نشان می دهد که پروتئینSBK1 ، یک تنظیم کننده ی مهم متابولیسم لیپید است که قبلا نادیده گرفته شده بود. ما بسیار هیجان زده هستیم که می بینیم افزایش فعالیت آن به طور موثر مشکلات سلامتی ناشی از کبد چرب را کاهش می دهد. دکتر چان ادامه داد: اما ما هنوز به مطالعات بیشتری نیاز داریم تا فعالیت عملکردی آن را به طور کامل بررسی کرده و بتوانیم فعال کننده یSBK1  را به عنوان یک عامل درمانی جدید برای این بیماری رایج کبدی توسعه دهیم.

یافته های کلیدی در مورد فاکتور محافظ کبدی SBK1

·        تجمع اسیدهای چرب باعث القای پروتئین SBK1 در کبد موش می شود که برای کنترل تجمع لیپید و جلوگیری از فیبروز در کبد کار می کند.

·        هنگامیکه پروتئین SBK1 فسفریله می شود، فعالیت Nur77 افزایش می یابد. Nur77، یک عامل رونویسی شناخته شده در سلول های کبدی برای کنترل بیان ژن های سنتز لیپید است. اگر فعالیت SBK1 مهار شود، بیان ژن کنترل شده ی Nur77 مختل شده و منجر به جذب بیشتر اسیدهای چرب و تجمع چربی می شود.

·        مقادیر ناکافی از پروتئین SBK1، باعث کاهش تولید هورمون متابولیکی فیبروبلاست فاکتور رشد 21 (FGF21) در سلولهای کبد می شود که ارتباط بین کبد و سایر اندام ها را مختل می کند و منجر به ایجاد مقاومت به انسولین در سایر بافت ها می شود.

توجه داشته باشید:

پروتئین SBK1- برای کنترل تجمع چربی در کبد عمل می کند.

فاکتورNur77- یک فاکتور رونویسی تثبیت شده در سلول های کبدی برای کنترل بیان ژن های سنتز لیپید است.

هورمون FGF21- یک هورمون متابولیکی به نام فیبروبلاست فاکتور رشد 21 در سلولهای کبدی است، که کاهش تولید آن ارتباط بین کبد و سایر اندام ها را مختل می کند.

منبع:

https://www.sciencedaily.com/releases/2022/04/220419103243.htm