7 ژوئن 20224- یکی از گیج کننده ترین جنبه ها برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 این است که سطح گلوکز ناشتای بالایی دارند. این به این دلیل است که در این بیماران مقاوم به انسولین، تولید گلوکز توسط کبد آغاز می شود، فرآیندی که هنوز برای جامعه علمی جای سؤالات بسیاری است.

اکنون، یک مقاله ی منتشر شده در مجلهTrends in Endocrinology & Metabolism ، مروری جامع از مهم‌ترین پیشرفت‌ها در درک این مکانیسم ارائه کرده است. همچنین به شناسایی اهداف دارویی جدید در مبارزه با دیابت نوع 2 کمک می کند، که سازمان بهداشت جهانی (WHO) آن را یکی از همه گیری های قرن بیست و یکم می داند.

اهداف درمانی برای مبارزه با دیابت نوع 2

دیابت نوع 2، یک بیماری مزمن است که به طور فزاینده ای رایج است و منجر به سطوح بالای گلوکز در خون - سوخت انرژی سلولی - به دلیل کمبود پاسخ انسولین در بدن می شود. این می تواند باعث آسیب شدید به اندام ها شود و تخمین زده می شود که درصد بالایی از جمعیت در سراسر جهان با وجود ابتلا به دیابت نوع 2 ، از ابتلای خود به آن بی اطلاع هستند.

در بیماران، مسیر سنتز گلوکز در کبد (گلوکونئوژنز) بیش فعال می شود، فرآیندی که می تواند توسط داروهایی مانند متفورمین کنترل شود.

پروفسور Manuel Vázquez-Carrera، رهبر این تحقیق از دانشکده داروسازی و علوم غذایی دانشگاه بارسلونا، می گوید: به تازگی، عوامل جدیدی برای کنترل گلوکونئوژنز کبدی شناسایی شده اند. به عنوان مثال، بر اساس یک مطالعه توسط گروه ما، فاکتور تمایز رشد(GDF15) ، غلظت پروتئین های دخیل در گلوکونئوژنز کبدی را کاهش می دهد.

برای پیشرفت در مبارزه با این آسیب شناسی، همچنین مطالعه ی بیشتر مسیرهایی مانند TGF-β ضروری است که در پیشرفت بیماری کبد چرب مرتبط با اختلال متابولیک (MASLD) نقش دارد، یک آسیب شناسی بسیار شایع که اغلب همزمان با دیابت نوع 2 وجود دارد. TGF-β، نقش بسیار مرتبطی در پیشرفت فیبروز کبدی ایفا می کند و به یکی از مهم ترین عواملی تبدیل شده است که ممکن است به افزایش گلوکونئوژنز کبدی و در نتیجه دیابت نوع 2 کمک کند. بنابراین، مطالعه ی مسیر TGF-β در تنظیم گلوکونئوژنز کبدی می تواند به کنترل بهتر قند خون کمک کند.

با این حال، به نظر نمی رسد اقدام بر روی یک عامل واحد برای بهبود تنظیم گلوکونئوژنز، یک استراتژی درمانی کافی برای کنترل بیماری باشد.

پرفسور Vázquez-Carrera، افزود: این مهم است که بتوانیم درمان‌های ترکیبی را طراحی کنیم که بتوانند بر عوامل مختلف دخیل در بهبود رویکرد دیابت نوع 2 تاثیر بگذارند. امروزه چندین مولکول از جمله TGF-β، TOX3، TOX4، و غیره وجود دارند که می‌توانند به عنوان اهداف درمانی برای طراحی استراتژی‌های آینده برای بهبود رفاه بیماران در نظر گرفته شوند. اثربخشی و ایمنی آنها موفقیت درمانی آنها را تعیین می‌کند. ما نمی‌توانیم از این واقعیت چشم پوشی کنیم که کنترل فعالیت بیش از حد گلوکونئوژنز کبدی در دیابت نوع 2 ، یک مشکل اضافی بوجود می آورد: این یک مسیر کلیدی برای در دسترس قرار دادن گلوکز در شرایط ناشتا است، که به خوبی توسط عوامل متعددی تعدیل می شود و این امر تنظیم آن را دشوار می کند.

جالب توجه این است که عوامل دخیل دیگری در کنترل گلوکونئوژنز نیز در بیماران بستری شده باCOVID-19  که سطح گلوکز بالایی داشتند، شناسایی شده است. این متخصص خاطرنشان کرد که هایپرگلایسمی در بیماران بستری شده با COVID-19 بسیار شایع بود، که به نظر می رسد با تواناییSARS-CoV-2  در القای فعالیت پروتئین های دخیل در گلوکونئوژنز کبدی مرتبط باشد.

متفورمین: ناشناخته ترین داروی تجویز شده

مکانیسم های اثر متفورمین، رایج ترین داروی تجویز شده برای درمان دیابت نوع 2، که گلوکونئوژنز کبدی را کاهش می دهد، هنوز به طور کامل شناخته نشده است.

اکنون کشف شده است که این دارو گلوکونئوژنز را از طریق مهار کمپلکسIV در زنجیره انتقال الکترون میتوکندری کاهش می دهد. این یک مکانیسم مستقل از اثرات کلاسیک شناخته شده است که از طریق فعال سازی پروتئین AMPK-حسگر متابولیسم انرژی سلول- کار می کند.

پرفسورVázquez-Carrera ، گفت: مهار فعالیت کمپلکس IV میتوکندری توسط متفورمین – نه کمپلکسI همانطور که قبلاً تصور می شد – در دسترس بودن سوبستراهای مورد نیاز برای سنتز گلوکز کبدی را کاهش می دهد.علاوه بر این، متفورمین همچنین می تواند گلوکونئوژنز را از طریق تأثیرات خود بر روده کاهش دهد و منجر به تغییراتی شود که در نهایت گلوکونئوژنز را کاهش می دهد.

بنابراین، متفورمین جذب و استفاده از گلوکز را در روده افزایش می‌دهد و منجر به تولید متابولیت‌هایی می شود که هنگامی که از طریق ورید باب به کبد می‌رسند قادر به مهار گلوکونئوژنز هستند. در نهایت، متفورمین همچنین ترشح GLP-1 را در روده تحریک می‌کند که یک پپتید مهار کننده ی گلوکونئوژنز کبدی است که به اثر ضد دیابتی آن کمک می کند.

در حال حاضر، این تیم به کار تحقیقاتی خود برای رمزگشایی مکانیسم هایی که توسط آن GDF15 می تواند گلوکونئوژنز کبدی را تنظیم کند، ادامه می دهد.

پرفسورVázquez-Carrera ، نتیجه گیری نمود: به موازات آن، ما می‌خواهیم مولکول‌های جدیدی طراحی کنیم که سطح GDF15 را در خون افزایش دهند. اگر موفق به کشف القاکننده‌های قوی GDF15 شویم، می‌توانیم قند خون را در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 با کاهش گلوکونئوژنز کبدی و همچنین با سایر عملکردهای این سیتوکین، بهبود دهیم.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2024-06-therapeutic-diabetes.html