داروی رایج دیابت نوید نوعی درمان برای التهاب ریه در مبتلایان به COVID-19 را می دهد

8ژوئن 2021- متفورمین یک داروی کاهنده قند خون است که به طور گسترده ای تجویز می شود. این دارو اغلب به عنوان یک درمان زودهنگام (همراه با رژیم غذایی و تغییر سبک زندگی) برای مبتلایان به دیابت نوع 2 تجویز می گردد.

متفورمین با کاهش تولید گلوکز در کبد، میزان قند خون را کاهش می دهد که به نوبه خود، پاسخ بدن به انسولین را بهبود می بخشد. اما دانشمندان همچنین اشاره کرده اند که متفورمین دارای خواص ضد التهابی است ، اگرچه مکانیسم این فعالیت تاکنون مشخص نشده بود.

در مطالعه ای که به صورت آنلاین در 8 ژوئن 2021 در مجله ی Immunity منتشر شد، یک تیم از چندین موسسه به رهبری محققان دانشکده پزشکی دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو، مکانیسم مولکولی فعالیت ضد التهابی متفورمین را شناسایی کردند. آنها در مطالعات حیوانی، کشف کردند که متفورمین از التهاب ریه در موشهای آلوده به SARS-CoV-2، ویروس عامل COVID-19 جلوگیری می کند.

طی سال گذشته، چندین مطالعه ی بالینی گذشته نگر اعلام کردند که استفاده از متفورمین توسط بیماران دیابتی و چاق، قبل از ابتلا به COVID-19 و بستری شدن در بیمارستان، با کاهش شدت و مرگ و میر ارتباط داشته است. دیابت و چاقی هر دو از عوامل خطر شناخته شده برای COVID-19 هستند و با نتایج شدیدتری در ارتباط هستند. قابل ذکر است که در مورد سایر داروهایی که برای کنترل سطح قند خون استفاده می شوند، تأثیر مشابهی گزارش نشده است.

اما در حالی که این مطالعات بالینی نشان می دهند که فعالیت ضد التهابی متفورمین، به جای کاهش گلوکز خون، می تواند باعث کاهش شدت COVID-19 و مرگ و میر شود، اما هیچ یک از مطالعات توضیحی ارائه نکرده و یا آزمایشات بالینی تصادفی بزرگ برای دستیابی به پاسخ های قطعی در این زمینه انجام نشده است.

نویسنده ی راهبر این مقاله پرفسور مایکل کارین، استاد داروسازی و آسیب شناسی و صاحب کرسی بن و واندا هیلدیارد برای بیماری های میتوکندری و متابولیک در دانشکده پزشکی UC سن دیگو، گفت: مطالعات بالینی گرفتار عوامل مخدوش کننده ای بودند که دستیابی به نتیجه گیری را دشوار می کرد. در یافته های آنها شک و تردید وجود داشت. از آنجایی که متفورمین یک داروی خارج از حق ثبت اختراع و ارزان قیمت است، انگیزه کمی برای انجام آزمایشات در مقیاس بزرگ وجود دارد که بسیار پرهزینه هستند.

پرفسور کارین، با پرفسور السا سانچز-لوپز، استادیار گروه جراحی ارتوپدی، و پرفسورHongxu Xian ، و همکارانش، مطالعه ی خود را بر یک مدل موش سندرم دیسترس حاد تنفسی(ARDS) ، متمرکز کردند، یک وضعیت تهدید کننده زندگی که در آن مایعات به داخل ریه ها نشت می کنند و تنفس را دشوار کرده و اکسیژن رسانی به اندام های اساسی را محدود می کند.

سندرم دیسترس تنفسی حادتوسط ضربه(تروما) و عفونت های باکتریایی یا ویروسی ایجاد می شود. این سندرم غالبا علت مرگ بیمارانی است که به دلیل COVID-19 بستری شده اند. محققان دریافتند که دادن متفورمین قبل و یا بعد از قرار دادن موشها در معرض اندوتوکسین باکتریایی، - جایگزینی برای پنومونی باکتریایی-، منجر به ممانعت از شروع ARDS و کاهش علائم آن می شود. متفورمین همچنین سبب کاهش قابل توجه مرگ و میر موش های به چالش کشیده شده با اندوتوکسین شده و مانع از تولید IL-1β و مونتاژ inflammasome[1] در ماکروفاژهای آلوئولی- سلول های ایمنی موجود در ریه ها- می شود.

اینترلوکین 1 بتا، همراه با اینترلوکین 6، پروتئین های کوچکی به نام سیتوکین هستند که به عنوان یک واکنش اولیه ایمنی باعث التهاب می شوند. مقادیر آنها اغلب در افراد آلوده بهSARS-CoV-2 ، بسیار افزایش می یابد و باعث ایجاد "طوفان های سیتوکینی" می شود که در آن بدن شروع به حمله به سلول ها و بافت های خودی می کند. اینها نشانه هایی از یک واکنش ایمنی حاد است که اشتباها پیش رفته است.

تولیدIL-1β ، بستگی به یک مجموعه پروتئینی بزرگ به نام inflammasome دارد که وجود آن در بافت ریه در بیماران فوت شده از COVID-19 بسیار افزایش می یابد. این موضوع توسط نویسندگان همکار دکترMohe Arditi ، و دکترTimothy R. Crother ، در مرکز پزشکی Cedars-Sinai در لس آنجلس کشف شد.

محققان UC سان دیگو با همکاری با محققان انستیتوی تحقیقات Scripps تأیید کردند که متفورمین باعث مهار فعالسازی inflammasome شده و از التهاب ریوی ناشی از SARS-CoV-2 در موش جلوگیری می کند.

مطالعات کشت سلولی با استفاده از ماکروفاژها، مکانیسم اساسی عملکرد ضد التهابی متفورمین را نشان داد: "کاهش تولید ATP توسط میتوکندری". ATP مولکولی است که میتوکندری از آن برای ذخیره انرژی شیمیایی سلول استفاده می کند که برای همه فرآیندهای سلولی ضروری است، اما کند شدن تولیدATP  در سلولهای کبدی مسئول کاهش گلوکز در هنگام مصرف متفورمین است.

مقادیر کمتری از ATP در ماکروفاژها منجر به مهار سنتز DNA میتوکندریایی می شود که قبلاً توسط آزمایشگاه پرفسور کارین به عنوان یک مرحله مهم در فعال سازی NLRP3 inflammasome شناخته شده بود. تحقیقات بعدی نشان داد که پاکسازی میتوکندری آسیب دیده باعث کاهش فعالیت NLRP3 inflammasome و کاهش التهاب می شود.

محققان UC سن دیگو همچنین تأیید کردند که تداخل خاص در سنتز DNA میتوکندریایی در ماکروفاژها به دلیل حذف آنزیمCMPK2 (سیتیدین مونوفسفات کیناز 2)، تولید IL-1β اما نه IL-6 را مهار کرده و از شروع ARDS جلوگیری می کند.

پرفسور لوپز گفت: این آزمایشاتبه شدت نشان می دهد که بهبود رساندن متفورمین یا مهارکننده های CMPK2 به ماکروفاژهای ریه می تواند درمان های جدیدی را برای COVID-19 شدید و سایر اشکال ARDS فراهم کند.

نویسندگان گفتند که این یافته ها نشان می دهد متفورمین ممکن است پتانسیل درمانی برای درمان انواعی از بیماری های تخریب عصبی و قلبی عروقی داشته باشد که در آنها فعال شدن NLRP3 inflammasome یک عامل در بروز بیماری است. پرفسور کارین گفت: مهار فعالسازی inflammasome نیز ممکن است اثر ضد پیری متفورمین را که مکانیسم آن به خوبی مشخص نشده بود، توضیح دهد.

منبع:

https://www.newswise.com/coronavirus/common-diabetes-drug-shows-promise-as-treatment-for-covid-19-lung-inflammation/?article_id=752604