20سپتامبر 2023- محققان می‌توانند از این مدل محاسباتی برای پیش‌بینی نحوه عملکرد انواع مهندسی شده ی انسولین در بیماران استفاده کنند، این کار ورود داروها به آزمایشات بالینی را آسان‌تر می کند.

برای بیماران دیابتی که باید به طور مکرر به خود انسولین تزریق کنند، خطر کاهش قند خون می تواند تهدید کننده ی زندگی باشد. راه حل بالقوه، نوعی انسولین مهندسی شده است که در بدن گردش می کند و فقط در صورت نیاز وارد عمل می شود. محققانی که روی این نوع "انسولین پاسخگو به گلوکز یا" GRI کار می کنند امیدوارند که بتوان آن را کمتر تزریق کرد و به بدن کمک کرد که سطح قند خون طبیعی را برای مدت طولانی تری حفظ کند.

برای کمک به تلاش‌ها برای توسعه ی این نوع انسولین، مهندسان انستیتوی تکنولوژی ماساچوست(MIT) یک مدل محاسباتی[1] ایجاد کرده‌اند که چگونگی واکنش بدن انسان به نسخه‌های مختلف GRI را پیش‌بینی می‌کند. مدل آنها از این جهت منحصر به فرد است که می تواند پاسخ انسان را با پاسخ های حیوانات آزمایشگاهی که برای آزمایش های پیش بالینیGRI ها استفاده می شوند، مقایسه کند.

در یک مطالعه جدید، تیم MIT از این مدل برای تجزیه و تحلیل نتایج یک کارآزمایی بالینی GRI استفاده کرد که به دلیل تأثیر اندک این دارو در انسان متوقف شد. تجزیه و تحلیل آنها نشان داد که این دارو که در مطالعات حیوانی به خوبی عمل کرده است، به دلیل تفاوت در رفتار یک گیرنده ی قند که به کنترل عملکرد دارو کمک می کند، در بدن انسان متفاوت عمل می کند.

پروفسور مایکل استرانو، استاد مهندسی شیمی در MIT و نویسنده ارشد این مطالعه ی جدید، که امروز درACS Pharmacology and Translation  منتشر شده است، گفت: با استفاده از این مدل، محققان می‌توانند GRI‌های جدید طراحی کنند و پیش‌بینی‌های بهتری درباره اینکه آیا یک GRI خاص در انسان‌ها کار می‌کند یا خیر، قبل از راه‌اندازی یک کارآزمایی بالینی پرهزینه به دست آورند.

مدل سازی پاسخ گلوکز

در سال‌های اخیر، بسیاری از شرکت‌های دارویی روی انسولین‌های پاسخ‌دهنده به گلوکز کار می‌کنند که در پاسخ به سطوح بالای قند خون، فعال می‌شوند. در سال 2016، شرکت داروسازی مِرک، فاز یک آزمایش بالینی یک GRI به نام MK-2640 را اجرا کرد که نتایج امیدوارکننده‌ای را در مطالعات پیش‌بالینی انجام‌شده روی حیوانات، نشان داد.

پرفسور استرانو گفت: اگر قرار بود این دارو در آزمایش‌های بالینی کارایی خود را نشان دهد و سپس وارد بازار شود، به بیماران دیابتی کمک می‌کرد، زیرا دارویی است که می‌تواند با افزایش قند خون آنها فعال شود. این نوع انسولین به بیماران درجه کنترل بهتری می دهد و می تواند از بیماران در برابر هیپوگلایسمی یا افت قند خون خطرناک محافظت کند.

 انسولینMK-2640 ، با یک مکانیسم جدید پاسخ گلوکز به نام "پاکسازی رقابتی" طراحی شده است. این انسولین طوری مهندسی شده است که به گیرنده های سلولی متصل می شود که معمولاً به قندی به نام مانوز متصل می شوند. وقتی سطح قند خون پایین است، مولکول های GRI به این گیرنده ها متصل می شوند و از بدن پاک می شوند. با این حال، هنگامی که قند خون افزایش می یابد، GRI از گیرنده ها جدا می شود و در جریان خون باقی می ماند، جایی که به کاهش سطح قند کمک می کند.

این یک راه عالی برای ایجاد عملکردی شبیه به پانکراس برای این دارو است. پرفسور استرانو گفت: این یک هدف دیرینه برای محققان جامعه دیابت است که دارویی بسازند که به این روش عمل کند. این دارو در حیوانات عملکرد بسیار خوبی داشت، اما زمانی که در انسان آزمایش شد، اثر بسیار ضعیفی از خود نشان داد.

تقریباً در همان زمان، آزمایشگاه پرفسور Strano در حال توسعه روشی برای مدل‌سازی کامپیوتری سیستم تنظیم قند خون انسان و سایر حیوانات بود. این مدل شامل مجموعه‌ای از معادلات است که نحوه رفتار گلوکز و انسولین را در بخش‌های مختلف بدن انسان مانند رگ‌های خونی، ماهیچه‌ها و بافت‌های چربی توصیف می‌کند. این مدل به آنها اجازه می دهد تا سطح گلوکز خون را در اندام هایی از جمله کبد، معده و مغز برای گونه های مختلف حیوانات و انسان، پیش بینی کنند.

پرفسور استرانو گفت: این یک مدل بسیار دقیق است و پارامترهایی دارد که با داده‌های بالینی گسترده و داده‌های حیوانی تنظیم شده‌اند، بنابراین می‌تواند به طور صادقانه آزمایش‌هایی را که محققان بر روی انسان و حیوان انجام می‌دهند، بازسازی کند.

به عنوان مثال، این مدل را می توان برای پیش بینی چگونگی تغییر سطح قند خون پس از یک وعده غذایی استفاده کرد، یا اتفاقاتی را پیش بینی کرد که پس از تزریق گلوکز به بدن، بر اساس میزان انسولین موجود، رخ خواهد داد. آزمایشگاه او قبلاً از این مدل برای پیش‌بینی رفتار نوع متفاوتی از انسولین پاسخ‌دهنده به گلوکز استفاده کرده است، که با مولکول‌هایی به نامPBA پوشیده شده بودند که به گلوکز متصل شده و انسولین را فعال می‌کند.

طراحی داروهای بهتر

پس از پایان کارآزمایی مِرک، پرفسور استرانو و شاگردانش تصمیم گرفتند ببینند که آیا مدل کامپیوتری آنها می‌تواند بینشی در مورد اینکه چرا دارو مطابق انتظار عمل نکرده است، ارائه دهد. آنها آن را روی تمام داده‌های موجود در سیستم تنظیم گلوکز خوک‌های کوچک یوکاتان، مدل حیوانی مورد استفاده برای برخی از مطالعات پیش‌بالینی مرک، اعمال کردند.

با استفاده از این مدل محاسباتی، محققان دریافتند که تفاوتهای بین گونه‌ای در ظرفیت پاکسازی گیرنده ی مانوز وجود دارد که دلیل عملکرد ضعیف GRI در آزمایشات انسانی است. به دلیل این تفاوت، سطوح GRI در انسان نسبت به حیوانات در هنگام تغییر سطح گلوکز، تغییر قابل توجهی نداشت.

پرفسور استرانو، گفت: این واقعاً شکست مدل‌های حیوانی برای به تصویر کشیدن عنصر مهمی از مکانیسم در انسان است.

این مدل همچنین نشان داد که اگر دارو برای نسخه انسانی گیرنده ی مانوز به گونه‌ای تنظیم شود که عملکرد مشابهی با خوک‌های کوچک(minipigs) داشته باشد، احتمالاًاین دارو در آزمایش‌های بالینی بسیار بهتر عمل می‌کند.

محققان مدل خود را به صورت منبع باز در اختیار سایر محققان قرار داده اند، تا آنها بتوانند از این مدل برای کشف GRIهای بالقوه ای که ممکن است بهتر عمل کنند، استفاده کرده و ارزیابی کنند که آیا داروهایی که در مطالعات حیوانی امیدوارکننده بوده اند در انسان نیز به خوبی کار می کنند.

آزمایشگاه پرفسور Strano نیز با همکاری پرفسور مایکل وایس، رئیس بخش بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی در دانشگاه ایندیانا، روی چنین داروهایی کار می‌کند.

آزمایشگاه پرفسور استرانو، همچنین در حال کار بر روی نسخه دیگری از این مدل است که اثرات گلوکاگون، هورمونی که قند خون را افزایش می‌دهد و می‌تواند از هیپوگلایسمی تهدید کننده زندگی جلوگیری کند، را در خود جای دهد. محققان این نظریه را مطرح کرده اند که درمان بیماران دیابتی با ترکیبی از انسولین و گلوکاگون می تواند کنترل بهتری بر سطح قند خون نسبت به انسولین به تنهایی داشته باشد.

پرفسور استرانو می‌گوید: رویکرد کلی طراحی داروهایی که به شرایط داخل بدن پاسخ می‌دهند نیز می‌تواند برای درمان طیف گسترده‌ای از بیماری‌های دیگر مفید باشد. این می‌تواند منجر به نسل جدیدی از داروها شود که نه تنها به‌طور غیرفعال در بدن گردش می‌کنند و منتظر عمل می‌مانند، بلکه تنظیم می‌شوند تا به یک نقطه پایانی درمانی خاص برسند و بر این اساس قدرت خود را تنظیم کنند.

منبع:

https://news.mit.edu/2023/computational-model-helps-diabetes-drug-design-0920