22اوت 2023 - یک مطالعه منتشر شده در مجله Cell Metabolism نشان می دهد که هیودوکسی کولیک اسید[1] با تعدیل محور روده-کبد، بیماری کبد چرب غیر الکلی را کاهش می دهد.

زمینه

بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) یک بیماری بسیار شایع است که می تواند منجر به مشکلات شدید کبدی از جمله استئاتوهپاتیت کبدی، سیروز و سرطان کبد شود. توسعه و پیشرفت این بیماری با مجموعه ای از فرآیندهای پیچیده و ناهمگن همراه است. تا به امروز، هیچ داروی ضدNAFLD که مورد تایید بالینی قرار گرفته باشد در سراسر جهان در دسترس نیست.

اسیدهای صفراوی از کلسترول در کبد سنتز می شوند، در روده آزاد می شوند و بیشتر توسط میکروبیوتای روده متابولیزه می شوند. تعامل اسید صفراوی و میکروبیوتای روده، نقش حیاتی در تنظیم متابولیسم گلوکز و لیپید ایفا می کند.

یک آنالوگ اسید صفراوی نیمه مصنوعی به نام "ابتیکولیک اسید[2]" نتایج امیدوارکننده‌ای را در درمانNAFLD  در آزمایش‌های بالینی نشان داده است. با این حال، عوارض جانبی نامطلوب مرتبط با درمان طولانی مدت با اسید ابتیکولیک، استفاده گسترده از آن را به عنوان یک داروی ضد NAFLD محدود می کند.

پیش از این، یک مجموعه ی خاص از اسیدهای صفراوی غیر هیدروکسیله 12α، از جمله اسید هیوکولیک (HCA) و اسید هیودوکسی کولیک(HDCA)، شناسایی شده بودند که از مسیر سنتز اسیدهای صفراوی جایگزین مبتنی بر CYP7B1 مشتق شده‌اند، این اسیدهای صفراوی کارایی بالایی را در تنظیم متابولیسم گلوکز و پیش‌بینی دیابت نوع 2 نشان داده اند.

در این مطالعه، دانشمندان اثر درمانی و نحوه ی عملکرد HDCA را در مدل‌های موش NAFLD بررسی کردند.

مشاهدات مهم

ارتباط بین سطوح سرمی اسیدهای صفراوی و وجود NAFLD در گروهی از شرکت کنندگان، شامل 178 بیمار مبتلا به NAFLD و 73 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. یافته‌ها نشان داد که غلظت سرمی گونه‌هایHCA ، به‌ویژه HDCA و اسید گلیکوهیدئوکسی‌کولیک (GHDCA)در بیماران مبتلا بهNAFLD ، به‌طور قابل‌توجهی پایین‌تر هستند.

سطح سرمی گونه‌های HCA در دو مدل موشی استئاتوز کبدی اندازه‌گیری شد. در مدل رژیم غذایی پرچرب طولانی مدت، بدتر شدن تدریجی وضعیت کبد و کاهش سطح HDCA در طول زمان مشاهده شد. یافته های مشابهی از مدل دیگر(مدل STAM) که پیشرفت NAFLD در آن مشابه با انسان است به دست آمد.

به طور کلی، داده های بالینی و حیوانی ارتباط بین NAFLD و سطوح پایین سرمی و کبدی HDCA را نشان دادند. با توجه به این مشاهدات، دانشمندان پتانسیل درمانی HDCA در برابر NAFLD را بیشتر بررسی کردند.

اثربخشی درمانی  HDCA

درمان موش‌های مدل استئاتوز کبدی با رژیم غذایی پرچرب با HDCAیا پودر صفرای خوک همراه با  HDCA غنی شده بودغنی شده بود، منجر به کاهش قابل‌توجه تجمع قطرات چربی اضافی در سلول‌های کبدی و وزن کبد شد.

علاوه بر این، هر دو درمان باعث کاهش بیومارکرهای سرمی آسیب کبدی، از جمله آسپارتات ترانس آمیناز(AST) و آلانین ترانس آمیناز(ALT) شدند. بهبودی در تحمل گلوکز و حساسیت به انسولین نیز در موش‌های تحت درمان با HDCA و پودر صفرا، مشاهده شد.

مسیر سینتتیک اسید صفراوی جایگزین

توالی RNA و تجزیه و تحلیل مسیر عملکردی بافت‌های کبد به‌دست‌آمده از موش‌های تغذیه‌شده با رژیم غذایی پرچرب با HDCA و پودر صفرا، نشان داد که HDCA و پودر صفرا هر دو تأثیر قابل‌توجهی بر مسیر بیوسنتز اسید صفراوی اولیه دارند.

به طور خاص، افزایش قابل توجه بیان Cyp7b1 و کاهش بیان Cyp7a1 مشاهده شد، که نشان دهنده تغییر با واسطه HDCA از مسیر سنتز اسید صفراوی کلاسیک به یک مسیر جایگزین است.

آزمایش‌های بیشتر در موش‌هایی که بیان Cyp7b1در آنها بطور قابل توجهی افزایش یافته بود و موشهایی که بیان Cyp7b1 در آنها سرکوب شده بود، نشان داد که بهبود استئاتوز کبدی با واسطهHDCA ، با فعال‌سازی مسیر سنتز اسید صفراوی جایگزین توسطCyp7b1 ، مرتبط است.

شواهد موجود نشان می دهد که مسیر گیرنده ی X farnesoid روده ای (FXR) سنتز اسیدهای صفراوی را تنظیم می کند و گونه های HCA می توانند سیگنال دهی فاکتور رشد FXR-فیبروبلاست 15(FGF15)  را مهار کنند.

مطابق با این مشاهدات، این مطالعه همچنین نشان داد که HDCA و پودر صفرا هر دو سیگنال‌دهیFXR  روده ای را در مدل‌های مختلف موش مهار می‌کنند. علاوه بر این، HDCA بر ترکیب میکروبیوتای روده تأثیر می گذارد، همانطور که با افزایش فراوانی میکروب رودهParabacteroides distasonis  در موش های تحت درمان باHDCA ، مشهود است.

آزمایشات بیشتر نشان داد که فراوانیParabacteroides distasonis با سنتز اسیدهای چرب غیراشباع، ارتباط مثبتی دارد. تجزیه و تحلیل فاکتورهای رونویسی کبد در موش‌های تحت درمان با HDCA، افزایش قابل‌توجه بیان فاکتور رونویسی کبدی گیرنده آلفای فعال‌شده با تکثیرکننده پراکسی زوم(PPARα)  و ژن‌های هدف آن را نشان داد.

آزمایشات بیشتر نشان داد که اسیدهای چرب مشتق شده از Parabacteroides distasonis، مانند اسیدگاما لینولنیک، PPARαکبدی را فعال می کند، که متعاقباً سیگنال دهیFXR کبدی را در پاسخ بهHDCA ، فعال می نماید.

اهمیت این مطالعه

این مطالعه اثر دارویی یک گونه اسید صفراوی درون زا، به نام HDCA، را در مدیریتNAFLD نشان می دهد. مهار سیگنال دهی FXRروده با واسطه ی  HDCAبا فعال شدن مسیرهای سنتز اسیدهای صفراوی کلاسیک و جایگزین، مرتبط است.

علاوه بر این، HDCAفراوانی گونه‌های پروبیوتیک Parabacteroides distasonisرا در میکروبیوتای روده افزایش می‌دهد، و این باکتری اسیدهای چربی تولید می‌کند که از طریق سیگنال‌دهی PPARα، مسیر سنتز اسید صفراوی کلاسیک با واسطه Cyp7a1را مهار می ‌کند.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20230822/Study-identifies-an-endogenous-bile-acid-that-alleviates-non-alcoholic-fatty-liver-disease.aspx