۶ اوت ۲۰۲۵ - دیابت نوع ۲(T2D) ، یک بیماری همه ‌گیر متابولیک جهانی است که ناشی از مقاومت به انسولین، التهاب مزمن و نارسایی سلول‌ های بتا در پانکراس است. این مرور علمی شواهدی را گردآوری کرده است که نشان می‌ دهد پیری سیستم ایمنی- شامل تحلیل غده تیموس، التهاب مزمن مرتبط با پیری(inflammaging)، و پیری ایمنی(immunosenescence)- نقشی کلیدی در تسریع روند بیماری دیابت نوع ۲، به ‌ویژه در افراد مسن دارد. در مرکز این ارتباط، چارچوب «هشت‌ گانه شوم» قرار دارد که به هشت اختلال ارگانیک وابسته به هم اشاره دارد که باعث تداوم قند خون بالا می‌ شوند. این مقاله توضیح می‌ دهد که چگونه پیری ایمنی با مسیرهای استرس سلولی تداخل پیدا کرده و این شبکه را مختل می ‌کند، و بر همین اساس اهداف درمانی جدیدی را معرفی می ‌کند.

مکانیسم‌ های کلیدی پیوند دهنده‌ ی پیری ایمنی با دیابت نوع ۲:

1)   التهاب مزمن و اختلال متابولیک: پیری باعث التهاب خفیف مزمن از طریق فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP) می‌ شود که سیتوکین‌ های التهابی مانند IL-6 وTNF-α  را آزاد می ‌کند. این وضعیت، سیگنال‌ دهی انسولین را مختل کرده، مقاومت به انسولین را تشدید می ‌کند و با ایجاد استرس اکسیداتیو و اختلال عملکرد شبکه آندوپلاسمی، منجر به مرگ سلول ‌های بتا می‌ شود. همچنین، قطبش ماکروفاژها از نوع ضد التهابی (M2) به نوع التهابی (M1) تغییر می ‌کند و تعادل متابولیک را بر هم می ‌زند.

2)   محور هایپر‌انسولینمی و التهاب: هایپر‌انسولینمی جبرانی که در ابتدا سازگارانه است، به یک عامل بیماری ‌زا تبدیل می‌ شود. انسولین بالا موجب فعال‌ سازی کینازهای استرسی مانند JNK وNF-κB  می ‌شود که فسفریلاسیون سرین در بسترهای گیرنده انسولین(IRS)  را افزایش داده و جذب گلوکز را مختل می ‌کند. این چرخه خود تقویت ‌کننده باعث تشدید التهاب، افزایش مقاومت به انسولین و فرسودگی سلول‌ های بتا می‌ شود.

3)   اختلال عملکرد اندامک‌ ها به ‌عنوان مسیر مشترک:

     · اختلال عملکرد میتوکندری باعث کاهش تولید ATP، افزایش ROS و اختلال در سیگنال‌ دهی کلسیم می ‌شود که ترشح انسولین را مختل کرده و تولید گلوکز در کبد را افزایش می ‌دهد.

     · استرس شبکه آندوپلاسمی منجر به تجمع پروتئین‌ های ناقص و فعال ‌سازی پاسخ تاخورده‌ نشده (UPR) می‌ شود که انتقال گیرنده‌ های انسولین و GLUT4 را مختل می ‌کند. استرس مزمن ER موجب مرگ سلول‌ های بتا از طریق مسیرهایJNK/NF-κB  می‌ شود.

تأثیر بر «هشت‌گانه شوم»:

پیری ایمنی و استرس اندامکی هر یک از اجزای این هشت ‌گانه[1] را تشدید می ‌کنند:

·  نارسایی سلول‌ های بتا: محور AGE-RAGE وSASP  موجب فعال ‌سازی اینفلامازوم (NLRP3) و تسریع پیری سلول‌ های بتا می‌ شود.

·  تولید بیش ‌از حد گلوکز در کبد: التهاب و اختلال عملکرد میتوکندری تنظیم آنزیم ‌های PEPCK و G6Pase را مختل می ‌کند.

·  لیپولیز در بافت چربی: اسیدهای چرب آزاد موجب تجمع سرامید و فعال‌ سازی گیرنده‌ های TLR وNF-κB  می ‌شوند.

·  جذب گلوکز در عضله: ROS و استرس ER مانع انتقال GLUT4 می ‌شوند.

·  بازجذب گلوکز در کلیه: استرس ER بیان SGLT2 را افزایش می ‌دهد.

·  کمبود اینکرتین: ترشحGLP-1 به ‌واسطه‌ ی استرسER  در سلول‌ های بتا کاهش می‌ یابد.

·  اختلال در انتقال‌ دهنده‌ های عصبی: اختلال در ارتباط میتوکندری و ER در هیپوتالاموس کنترل اشتها را تغییر می ‌دهد.

پیامدهای درمانی و مسیرهای آینده:

این مرور علمی راهکارهایی با چندین هدف همزمان را برای شکستن چرخه ایمنی-متابولیک پیشنهاد کرده است:

·  تنظیم ایمنی: استفاده از سنولیتیک‌ ها (مانند داساتینیب/کورستین) برای حذف سلول ‌های پیر، مولکول ‌های حل ‌کننده التهاب(مانندResolvin D1)، و آگونیست ‌های گیرنده GLP-1 برای تقویت قطبش M2.

· حفاظت از اندامک ‌ها: تقویت میتوفاژی (مانند اسپرمیدین)، تنظیم ‌کننده‌ هایUPR (مانند 4-فنیل ‌بوتیرات)، و تثبیت ‌کننده‌ هایMAM (مانند آگونیست ‌های میتوفوزین-۲) برای بازگرداندن تعادل سلولی.

· درمان‌ های شخصی ‌سازی ‌شده: استفاده از نشانگرهایی مانند CRP،IL-6  و  IRS-1  فسفریله ‌شده برای هدایت درمان ‌های هدفمند.

در پایان، این مقاله نتیجه گیری کرده است که پیری ایمنی نه ‌تنها یک عامل جانبی، بلکه یک نیروی محرک در پیشرفت دیابت نوع ۲است. با ترکیب چارچوب «هشت‌ گانه شوم» با مسیرهای استرس ایمنی-متابولیک، این مرور علمی نقشه ‌ای برای درمان‌ های مبتنی بر مکانیسم ارائه می‌ دهد که هدف آن حفظ عملکرد سلول‌ های بتا و تقویت انعطاف ‌پذیری ایمنی در جمعیت‌ های سالمند است.

منبع

https://www.news-medical.net/news/20250806/Immune-aging-drives-the-progression-of-type-2-diabetes.aspx