31 اوت 2022 - سلول های بتا در لوزالمعده مسئول تولید هورمون حیاتی انسولین هستند. در دیابت، این سلول ها یا از بین می روند یا از نظر عملکردی دچار اختلال می شوند و در نتیجه سطح قند خون در بدن افزایش می یابد.

محققان به رهبری دکتر Stefan Kubicek در مرکز تحقیقات پزشکی مولکولی آکادمی علوم اتریش CeMM، اکنون نشان داده‌اند که می توان با هدف قرار دادن پروتئین کروماتین [1] SMNDC1در سلول‌های آلفا، که آنها نیز در پانکراس قرار دارند، این سلولها را تحریک به تولید انسولین کرد. این مطالعه که در ژورنال  Cell Reports منتشر شده است، مکانیسم مولکولی جدیدی را برای تنظیم هورمون انسولین شناسایی نمود که نقشی اساسی در درمان دیابت دارد.

انسولین، هورمون لوزالمعده، سطح قند خون را در بدن تنظیم می کند و بر فرآیندهای متابولیک متعددی به طور مستقیم و غیرمستقیم تأثیر می گذارد. سلول های بتا، نوع سلولی در پانکراس هستند که مسئول تولید و ترشح انسولین می باشند. در دیابت نوع 1، سلول های بتا در اثر یک واکنش خودایمنی از بین می روند، اما در دیابت نوع 2 عملکرد آنها دچار اختلال می شود. بنابراین بازسازی توده سلولی بتای دارای عملکرد، به هدف اصلی تحقیقات دیابت تبدیل شده است.

سلول های بتا در لوزالمعده، به ویژه در خوشه های سلولی به نام جزایر لانگرهانس یافت می شوند. این جزایر همچنین حاوی سایر سلول های تولید کننده هورمون یا سلول های غدد درون ریز هستند که ارتباط نزدیکی با سلول های بتا دارند. یکی از این انواع این سلول ها، سلول های آلفا هستند که گلوکاگون تولید می کنند، هورمونی که از نظر عملکردی عکس انسولین کار می کند. تحقیقات قبلی نشان داده است که سلول های آلفا را می توان با بیان بیش از حد ژنهایی که ترکیبی از عوامل رونویسی هستند، به سلول های بتا تبدیل کرد. با این حال، این رویکرد را نمی توان به راحتی به گزینه ای برای درمان تبدیل نمودد.

تامارا کاستیلز،دانشجوی Ph.D. در آزمایشگاه پرفسور کوبیک، این سوال اساسی را بررسی کرد که چه عواملی تولید انسولین را در سلول های آلفا سرکوب می کنند تا عواملی را شناسایی کنند که در صورت مهار آنها بتوان بیان این هورمون مهم را القا کنند. او بر پیوند دهنده‌ها و اصلاح‌کننده‌های کروماتین متمرکز شد که مستقیماً در DNA قرار می‌گیرند و در نتیجه به طور بالقوه به ژن انسولین نیز متصل می‌شوند. در مقایسه با فاکتورهای رونویسی، ساختار این پروتئین‌های کروماتین به لحاظ نظری هدف‌گیری درمانی را آسان‌تر می‌کند.

از دست دادن ATRX منجر به القای انسولین می شود

کاستیلز توانست نشان دهد که کاهش بیان پروتئین کروماتین SMNDC1 منجر به روشن شدن ژن انسولین در سلول های آلفا می شود. این اثر نه تنها در رده سلولی موش، بلکه در جزایر اولیه انسانی لانگرهانس نیز مشاهده شد. SMNDC1، یک عامل اسپلایسینگ[2] شناخته شده است که پیش از این به طور گسترده مورد مطالعه قرار نگرفته است.

استفان کوبیک توضیح داد که اسپلایسینگ مرحله‌ای در پردازشmRNA است که در آن توالی‌های اینترون غیرکدکننده از pre-mRNA بریده می‌شوند. ما نشان دادیم که حذف SMNDC1 منجر به تغییر اسپلایسینگ در صدها ژن می‌شود. جالب توجه اینست که یکی از این ژن‌ها، ATRX ریمدلر کروماتین را کد می‌کند، که   SMNDC1 نیز مستقیماً به آن متصل می‌شود. ما دریافتیم که از دست دادنSMNDC1  ، فراوانی ATRX mRNA و پروتئین ATRX را کاهش می‌دهد. این به نوبه خود باعث تنظیم مثبت فاکتور مهم رونویسی سلول‌های بتا یعنی PDX1 می‌شود، مطالعات بخوبی نشان داده اند که PDX1، تولید انسولین را تحریک می کند.

اثرات بیشتر ناشی از حذف SMNDC1

این مطالعه بینش های اساسی مهمی را در مورد تنظیم انسولین در سلول های آلفا به ارمغان آورد. تلاش‌های اولیه برای تنظیم SMNDC1 در سلول‌های بتا نشان می‌دهد که این پروتئین بر تولید انسولین در آنجا نیز تأثیر می‌گذارد.

پرفسور کوبیک، گفت:  با این حال، قبل از تبدیل روش مهار SMNDC1 برای تولید انسولین، به یک روش درمانی بالقوه برای دیابت در آینده، ما با چالش‌های زیادی روبرو هستیم، زیرا میزان انسولین القا شده در سلول های آلفا پس از حذف SMNDC1، به طور قابل توجهی کمتر از انسولین القا شده در سلول های بتا است و به عنوان یک ژن ضروری، از دست دادن کامل SMNDC1 می تواند، زنده ماندن اکثر انواع سلول ها را دچار اختلال کند.

برای آزمایش بهتر اثرات وابسته به دوز، نقش SMNDC1 در سایر بافت‌ها و پتانسیل ترکیب با سایر عواملی که بر هویت سلول آلفا تأثیر می‌گذارند، اکنون محققان آزمایشگاهکوبیکبر روی توسعه مهارکننده‌های مولکولی کوچکSMNDC1 ، مشغول به کار هستند.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2022-08-smndc1-loss-alpha-cells-insulin.html