ایمنی و کارآیی فرمولاسیون جدید داروی اگزناتید

سوسپانسیون تزریقی جدید داروی Exenatide که برای تزریق یک دوز در هفته(Bydureon BCise) طراحی شده است، دارای فوایدی مشابه با نمونه‌ی قبلی است که دو بار در روز تزریق می‌گردید.

دیابت نوع 2 یک بیماری مزمن است که خطر وقایع قلبی عروقی و سایر عوارض جدی را افزایش می‌دهد. درمانهای تزریقی غیر انسولینی مانند داروهای آگونیست GLP-1 به طور موثری برای کنترل گلایسمیک و کاهش عدم تعادل متابولیکی در این جمعیت بکار می‌روند. تحقیقات نشان داده است که این داروها موجب کاهش فشارخون سیستولیک، کاهش تری‌گلیسریدها، افزایش دفع سدیم و تحریک کاهش وزن می‌گردند. اگزناتید یک داروی قابل توجه در این گروه دارویی است و برای بیش از 10 سال استفاده شده است. با این حال، این دارو  نیاز دو بار تزریق در روز دارد که خطر عدم انطباق  بیمار را با آن افزایش می‌دهد. فرمول جدید اگزناتید که برای یک بار تزریق در هفته طراحی شده است ممکن است منجر به راحتی بیشتر بیمار و درنتیجه پذیرش بهتر این روش درمان شود.

فاز سوم یک مطالعه‌ی تصادفی، کنترل شده، [1]open-label بنام DURATION-NEO-1 برای مقایسه‌ی اثر بخشی، ایمنی و تحمل پذیری Exenatide BID در برابر نوع اصلاح شده‌ی آهسته رهش آن (BCise) که یک بار درهفته تزریق می‌شود، انجام گردید.

 این مطالعه در مجموع 52 هفته بطول انجامید و در آن 375 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 که تحت درمان با متفورمین، سولفونیل اوره و پیوگلیتازون و یا ترکیبی از این عوامل دارویی بودند، شرکت داشتند. بیماران مبتلا به پانکراتیت، استیج چهار بیماری مزمن کلیوی، سرطان یا بیماری قلبی عروقی فعال، از شرکت در این مطالعه حذف شدند.

به یک گروه 2 میلی‌گرم اگزناتید BCise(یک بار در هفته) و به گروه دیگر تا 10 میکروگرم اگزناتید دو بار در روز (BID) تزریق شد. نقطه‌ی پایانی اولیه شامل تغییر میانگین HbA1c از ابتدای مطالعه تا 28 هفته و نتایج ثانویه شامل بروز عوارض جانبی بود.

مقدار هموگلوبین A1cبه ترتیب به میزان  -1.4و  1.0- درصد برای اگزناتید یک بار در هفته و برای اگزناتید دو بار در روز کاهش یافت (p = 0.0072)

تعداد بیشتری از بیماران گروه اگزناتید هفتگی (49.3درصد) نسبت به بیماران اگزناتید BID(43.2درصد) توانستند به هموگلوبین A1c  کمتر از 7 درصد دست یابند، اگر چه این اختلاف از نظر آماری معنی دار نبود(p = 0.225).

وزن بدن نسبت به شروع تحقیق برای هر دو گروه اگزناتید هفتگی ((−1.49 ± 0.28 kgو برای اگزناتید BID(−1.89 ± 0.36 kg) کاهش یافته بود (P = 0.37برای تفاوت بین این دو).

 پس از 28 هفته هیچ تفاوت قابل توجهی در تغییرات وزن بدن در دو گروه مشاهده نشد. فشارخون سیستولیک افراد هر دو گروه کاهش یافته بود (تفاوت 0.8 ± 1.6 mm Hgو nominal p = 0.61).

در حالیکه، فشار خون دیاستولیک در گروه اگزناتید هفتگی به طور جزئی افزایش یافته و برای اگزناتید  دو بار در روز، کاهش یافته  بود ( تفاوت 2.0 ± 0.9 mm Hgو  p=0.03) .

تغییرات قابل توجه بالینی در پانل‌های چربی یا سایر عوامل خطر قلبی عروقی از جمله پروتئین[2] HS-CRP، BNP[3] مشاهده نشد.

 عوارض جانبی دستگاه گوارش از جمله تهوع، استفراغ و اسهال در 22.7درصد از بیماران گروه اگزناتید یک بار در هفته و در 35.6درصد از بیماران گروه دو بار در روز (exenatide BID) گزارش شد. خروج شرکت کنندگان از تحقیق بویژه بیماران گروه دوز هفتگی، بسیار کم بود.

 شیوع بسیار کم هیپوگلایسمی زمانی که این دارو همزمان با سولفونیل اوره استفاده می‌شد، گزارش گردید. سفتی محل تزریق (Nodules) شایع‌ترین عارضه‌ی جانبی مرتبط با تزریق در گروه بیماران تحت درمان با اگزناتید هفتگی (12.7‌ درصد) بود، اما این عارضه در گروه اگزناتید BID کمتر (6.7‌ درصد) بود. در اکثر موارد، سفتی محل تزریق یک عارضه ی خفیف بود که در طول 2 ماه ابتدای  درمان گزارش شده بود.

 استفاده از سولفونیل اوره بطور معنی داری با تغییر در میزان گلوکز پلاسمای ناشتا (FPG) بعد از 28 هفته ارتباط داشت، این بدان معنی است که تغییرات FPGبا درمان با Exenatide کمتر است (P = .024). هیچ هیپوگلایسمی شدیدی در طول مطالعه گزارش نشد. تنها تعداد موارد کمی از هیپوگلایسمی در بیمارانی که بطور همزمان تحت درمان با سولفونیل اوره و اگزناتید بودند، گزارش گردید.

نتایج این تحقیق نشان داد درمان با اگزناتید BCise(یک بار در هفته) سبب بهبود پروفایل حوادث جانبی شده و تعداد محدودی از بیماران از درمان با این دارو منصرف می‌شوند.

 اگزناتید طولانی الاثر پس از Exenatide BID به منظور کاهش فرکانس دوز ترزیق و بهبود انطباق بیمار با درمان تولید گردید. اگر چه هر دو فورمولاسیون به طور موثری مقدار HbA1cرا کاهش می‌دهند، اما فورمولاسیون یک بار تزریق در هفته، نتایج بهتری را به همراه دارد.

انطباق بیماران و تبعیت از درمان بین هر دو گروه بالا بود و به همین دلیل تفاوتی در میزان  HbA1c دو گروه مشاهده نشد. نویسندگان مقاله ابراز داشتند اگزناتید آهسته رهش (یک بار در هفته) پتانسیل جایگزینی اگزناتید دو بار در روز را برای درمان دیابت نوع 2 دارد. استفاده‌ی همزمان اگزناتید با سولفونیل اوره موجب کاهش اثر بخشی Exenatide و افزایش خطر هیپوگلایسمی در هر دو گروه درمان شده بود.

 این مطالعه دارای برخی محدودیت‌هاست با این حال طراحی باز این مطالعه ممکن است سبب بروز  مقداری بایاس شود. اندازه‌ی نمونه‌ها  نیز به اندازه‌ی کافی بزرگ  نبود تا بعنوان نتیجه‌ای را برای بیان تفاوت ‌های بالقوه بین بیمارانی با ویژ‌گی‌های جمعیت شناسی مختلف( مانند طبقه‌بندی افراد از نظر سن، جنسیت، درآمد و ...) و تفاوت پاسخ آنها به درمان استخراج کرد.

خلاصه‌ی نتایج این تحقیق به این شرح است:

·        اگزناتید یک بار در هفته(طولانی الاثر) ممکن است به کنترل بهتر قند خون بیماران مبتلا به دیابت  نوع 2 و پروفایل‌های بهتر سازگاری بیماران با درمان، نسبت به اگزناتید دو بار در روز کمک کند.

·        سولفونیل اوره‌ها ممکن است اثر بخشی درمانی اگزناتیدها را کاهش دهند.

·         استفاده از اگزناتید ممکن است باعث کاهش وزن، عوارض جانبی دستگاه گوارش و واکنش‌ در محل تزریق شود.

منبع:

http://www.diabetesincontrol.com/safety-and-efficacy-of-a-new-long-acting-exenatide-formulation-bcise/