آیا پانکراتیت می تواند ناشی از کمبود یک هورمون استرس باشد؟

8 ژانویه 2020 - در طی تحقیقاتی که می تواند پیامدهای بالینی داشته باشد، محققان UT Southwestern دریافتند که انسانها و موش های مبتلا به پانکراتیت، از کمبود یک هورمون استرس به نام FGF21 رنج می برند. به طور معمول، FGF21 در لوزالمعده نسبت به هر اندام دیگر بدن بیشتر یافت می شود. محققان همچنین نشان دادند که درمان جایگزینی این هورمون، در مدلهای موش در طی حدودا 24 ساعت پانکراتیت را معکوس می کند و حتی ممکن است از بروز آن جلوگیری کند.

مطالعه ای که امروز در Science Translational Medicine منتشر شده است، همچنین موفقیت یک استراتژی درمانی ثانویه را به تصویر کشید. یک داروی بالقوه به نام مهار کننده یPERK ، که یک مرحله ی متفاوت در پاسخ به استرس یکپارچه را هدف قرار می دهد، می تواند برای رفع کمبود FGF21 موثر باشد. مسیر سلولی هدف این دارو، بر میزان فاکتور رشد فیبروبلاست 21 (FGF21) موجود در لوزالمعده تأثیر می گذارد.

پرفسور David Mangelsdorf، پژوهشگر در موسسه پزشکی هوارد هیوز(HHMI)می گوید: با توجه به اینکه چندین نامزد دارویFGF21 ، برای شرایط مرتبط با بیماری متابولیکی در حال بررسی هستند یا به زودی در کارآزمایی های بالینی قرار می گیرند، ممکن است فاکتور رشد فیبروبلاست 21 برای درمان پانکراتیت انسانی در آینده ی نزدیک آزمایش گردد. وی افزود: ما هیچ اطلاعاتی در مورد تحقیقات فعلی درباره مهار کننده های PERK برای استفاده بالینی نداریم.

پانکراتیت، التهاب ناتوان کننده و گاه مرگبار لوزالمعده است که می تواند حاد یا مزمن باشد. این بیماری سالانه حدود 275،000 مورد بستری را در ایالات متحده سبب می شود، در حالی که آمار آن در حال افزایش است، هنوز علل آن نامشخص است. براساس اعلام انستیتوی ملی بیماریهای دیابت و گوارش و کلیه(NIDDK) ، علل بسیاری برای پانکراتیت وجود دارد: از سوء مصرف طولانی مدت الکل تا سنگ کیسه ی صفرا و برخی شرایط ارثی. پانکراتیت همچنین می تواند به عنوان یک عارضه ی روش کلانژیوپانکراتوگرافی رتروگراد اندوسکوپیکERCP[1]  باشد، روشی که در آن از یک دوربین، رنگ کنتراست و اشعه X برای مشاهده ی مجرای صفرا، کیسه ی صفرا و مجاری لوزالمعده استفاده می شود.

درمان پانکراتیت حاد به طور کلی حمایتی است. بیشتر بیماران بعد از چند روز در بیمارستان بهبود می یابند، جایی که به آنها مایعات داخل وریدی و داروهای کاهنده ی درد داده می شود. پانکراتیت مزمن، که بیشتر در افراد مبتلا به اختلال مصرف الکل وجود دارد، با گذشت زمان بدتر می شود. آسیب تدریجی بافت لوزالمعده می تواند بر توانایی هضم مواد غذایی تأثیر بگذارد و بعضی اوقات برای جلوگیری از سوء تغذیه، به آنزیمهای تجویزی نیاز دارند.

لوزالمعده، ارگان نزدیک به روده کوچک است که هورمون انسولین را برای حفظ تعادل قند خون تولید می کند. پرفسور Mangelsdorf، که آزمایشگاه مشترکی با پرفسور Steven Kliewer، استاد زیست شناسی مولکولی و داروسازی دارد، گفت: این عضو همچنین آنزیم هایی را تولید می کند که به طور معمول به روده کوچک ترشح می شوند تا به هضم غذا کمک کنند. تقریباً دو دهه است که محققانFGF21  را مورد مطالعه قرار داده اند و اطلاعات ارزشمندی را در مورد این هورمون مهم متابولیکی کسب کرده اند.

در سال 2017 ، محققان از نقش این هورمون در جلوگیری از وارد شدن آسیب به لوزالمعده در اثر آنزیم های گوارشی خبر دادند. Mangelsdorf، می گوید: ما دریافتیم که FGF21، لوزالمعده را برای ترشح آنزیم های گوارشی به روده کوچک تحریک کند. اگر این مکانیسم کار نکند، آنزیم ها در لوزالمعده باقی مانده و به بافت لوزالمعده آسیب می رسانند و باعث التهاب می شوند.

پرفسور Mangelsdorf، می گوید: آزمایشگاه وی و سایر آزمایشگاه ها نشان داده اند كه عدم وجودFGF21 ، تخریب را شدیدتر می كند و ریکاوری را در مدل های حیوانی پانكراتیت آهسته می كند. همین امر باعث شد تا وی و همكارانش در دانشگاه پیتسبورگ، دانشگاه استنفورد در كالیفرنیا و دانشگاه شانگهای جیانگ تانگ در چین تلاش کنند که به این سؤال كه "آیا جایگزینی این هورمون استرس ممكن است به عنوان یك روش برای درمان پانكراتیت موثر باشد؟" پاسخ دهند.

محققان برای پاسخ به این سؤال اثر پانکراتیت را بر مسیرFGF21 ، در نمونه هایی از پانکراس موش ها و انسانهایی که به پانکراتیت حاد و مزمن مبتلا بودند، بررسی کردند. آنها دریافتند كه در موش ها سطح FGF21 در لوزالمعده در چهار ساعت اول پانكراتیت افزایش و سپس به طور غیر منتظره ای در 12 ساعت بعدی كاهش یافته و پس از 18 ساعت تقریباً غیر قابل تشخیص می شود. دانشمندان دریافتند که سطحFGF21 ، همچنین در پانکراتیت انسانی کاهش می یابد.

آنها توانستند رفتارهای FGF21 را به طور مشابه در سه مدل مختلف موش بررسی کنند: پانکراتیت ناشی از دارویcerulein ، -که باعث ترشح بیش از حد آنزیمهای پانکراس می شود-، پانکراتیت ناشی از الکل و پانکراسیت ناشی ازERCP. این آزمایشات تأیید کردند که از بین رفتنFGF21 ، یک ویژگی بارز برای پانکراتیت است. سپس آنها بر روی همین سه مدل موش مبتلا به پانکراتیت، درمان جایگزینیFGF21  را اجرا کردند.

محققان آزمایشات متعددی را با استفاده از هر سه مدل موش انجام دادند، هر تحقیق را سه تا چهار بار با سه تا هشت موش در هر گروه آزمایش تکرار کردند. آنها همچنین روی 66 نمونه از بافت انسانی آزمایش کردند: 14 نمونه از افراد سالم و 52 نمونه از افراد مبتلا به پانکراتیت.

تزریق 1 میلی گرم از  FGF21، به ازای هر کیلوگرم وزن بدن موش برای  چهار بار در طی یک دوره 12 تا 16 ساعته پس از القاء پانکراتیت، مقدار FGF21 را در جریان خون افزایش داد و باعث گردید که التهاب، نکروز و تورم عمدتا در طی 24 ساعت در موشهایی که پانکراتیت آنها ناشی از دارو یا الکل بود، از بین برود.

برای دیدن اینکه آیا از این روش می توانند برای جلوگیری از پانکراتیت ناشی از ERCP استفاده کنند، محققان FGF21 را با رنگ کنتراست، که بطور معمول در روش ERCP استفاده می شود، مخلوط کردند و دریافتند که با انجام این کار، آنها می توانند سطح طبیعی FGF21 را حفظ کرده و از کاهش غلظت آن جلوگیری کنند و از این طریق از التهاب ناشی ازERCP   جلوگیری کنند.

پرفسور Mangelsdorf هشدار داد که محدودیت این مطالعه شامل استفاده از مدل های حیوانی برای تقلید این شرایط در انسان است، که البته به طور کامل این بیماری را تقلید نمی کند. برای دستیابی به نتیجه ی نهایی در مورد پانکراتیت در انسان، نیاز به تجزیه و تحلیل تعداد بیشتری از افراد مبتلا به این بیماری داریم.

وی می گوید: با این وجود، ما نشان دادیم که پانکراتیت به صورت گسترده به عنوان یک بیماری با کمبود FGF21 شناخته می شود و بازیابی FGF21، با کمک دارو می تواند به معکوس شدن این شرایط یا جلوگیری از آن کمک کند.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2020-01-pancreatitis-stress-hormone-deficiency.html