تغییرات سلولی باعث افزایش آسیب پذیری افراد چاق و دیابتی به عفونت ها می شود

26 فوریه 2019 - افرادی که از چاقی و دیابت نوع 2 رنج می برند، بیشتر احتمال دارد که قربانی بیماری های عفونی شوند. چاقی و دیابت نوع 2 بر سیستم ایمنی تاثیر می گذارند و از این رو خطر ابتلا به عفونت را افزایش می دهند. دانشمندان به مدت طولانی به دنبال درک عمیق تر مکانیسم اصلی ضعف سیستم ایمنی بدن افراد چاق و دیابتی بودند.

محققان موسسه ی علوم بیومدیکال در دانشگاه سائو پائولو (ICB-USP) در برزیل، تغییراتی را در نوتروفیل ها کشف کردند که به نظر می رسد احتمال بالاتر بودن آسیب پذیری افراد چاق و مبتلا دیابت نوع 2 را به بیماری های عفونی توضیح دهد. نوتروفیل ها سلول های سفید خون هستند که بخشی از سیستم ایمنی بدن و واکنش التهابی می باشند و اولین سلول هایی هستند که به حضور پاتوژن مهاجم در ارگانیسم واکنش نشان می دهند.یافته های این مطالعه در Scientific Reports، منتشر شده است.

دکتر Curiرهبر این تحقیق گفت: این تحقیقات بسیار مهم است زیرا نشان می دهد که شرایط مقاومت به انسولین، که ما آن را به "سندرم متابولیک" می شناسیم، با تغییرات عمده ای در نوتروفیل ها همراه است.

محقق ارشد این مطالعه دکترKuwabara  گفت: این تغییر ممکن است مستعد بودن افراد چاق و افراد دیابتی را به فرآیندهای عفونی توضیح دهد. ما به بررسی آنچه در پروتئین ترانس ممبران نوتروفیلها، یعنی گیرنده یTLR4  در هنگام مواجهه ی نوتروفیل ها باسم LPS پاتوژن های مهاجم رخ می دهد، پرداختیم.

گیرنده هایToll-like  یا TLRs یک خانواده از پروتئین هایی هستند که نقش کلیدی در سیستم ایمنی ذاتی بازی می کنند. اختلال در فعال شدن TLR4 مکانیسمی است که می تواند ظرفیت سلول های ایمنی بدن را برای مبارزه با بیماری ها تضعیف کند.

گیرنده ی TLR4، یک گیرنده ی غشایی است و در غشای خارجی بسیاری از سلول های موجود در ارگانیسم دیده می شود، اما نقش اصلی آن در سلول های ایمنی بدن اتفاق می افتد. هنگامی که TLR4 با پاتوژن های مهاجم تماس پیدا می کند، یک واکنش ایمنی توسط ارگانیزم را سبب می شود.

گیرنده ی TLR4،هنگام تماس با باکتری های گرم منفی فعال می شود. به طور خاص، فعال شدنTLR4  زمانی اتفاق می افتد که این گیرنده یک توکسین یا سم به نام لیپوپلی ساکارید(LPS) را که در غشای خارجی باکتری های گرم منفی وجود دارد، تشخیص دهد. هنگامی که این اتفاق می افتد، TLR4به ارگانیزم می گوید مواد التهابی بیشتری را برای مبارزه با پاتوژن های مهاجم تولید کند. LPSیک اندوتوکسین محلول است و همچنین می تواند در جریان خون افراد آلوده یافت شود.

باکتری های گرم منفی یکی از علل اصلی بیماری های عفونی شدید مانند کلامیدیا، بروسلوز، سالمونلا، مننژیت، وبا، سیفلیس و طاعون خیارکی(bubonic plague)هستند.

مدل های آزمایشگاهی

برای درک مکانیسم فعال سازیTLR4 در افراد دیابتی و چاق، Kuwabara از دو مدل تجربی مختلف: موش های صحرایی Goto-Kakizaki (GK) بعنوان مدل دیابت و موشهای صحرایی ویستار بعنوان مدل چاق استفاده کرد.

موش های GK یک زیر شاخه از موشهای ویستار هستند که در دهه 1970 در ژاپن برای مطالعه دیابت طراحی شده است. این موش بطور خود به خود تمام علائم کلاسیک دیابت نوع 2 ، از قبیل مقاومت به انسولین، هایپرگلیسمی ناشتا، هاپیرانسولینومی، و افزایش سطح تری گلیسیرید و کلسترول خون را نشان می دهد.

مدل دوم مورد استفاده در این تحقیق شامل موش های صحرایی  Wistarبودند که یکی از رایج ترین گونه های موش صحرایی در مطالعات علمی می باشند. در این مورد، آنها با یک رژیم غذایی با چربی بالا (60 درصد کالری از چربی) یا یک رژیم غذایی کنترل برای هشت هفته تغذیه شدند. حداقل هشت حیوان در هر مدل استفاده شد.

پس از هشت هفته تغذیه با رژیم غذایی پر چرب، موش های صحرایی ویستار چاق شده و دچار تجمع چربی در کبد، عدم تحمل گلوکز، مقاومت به انسولین و التهاب شدند.برای ارزیابی پاسخ نوتروفیل به LPS، این سم به داخل تراکیای موش های صحرایی مدلهای چاق و دیابت نوع 2 تزریق شد. یک کانولا به داخل تراکیای این حیوانات وارد کردند و LPSمحلول را به داخل راه های هوایی آنها بطور مستقیم تزریق نمودند.

پس از شش ساعت، موش ها برای تعیین پاسخ سیستم ایمنی بدن به ورود LPS در هر گروه کشته شده و نمونه های خون انها گرفته شد، همچنین ﻻواژ ﺑﺮوﻧﻜﻮآﻟﻮﺋــﻮﻻر[1] برای جمع آوری نوتروفیل ها از محیط التهابی انجام شد.

برای تجزیه و تحلیل پاسخ ایمنی به LPS، نوتروفیل های جدا شده از لاواژ شمارش شدند، حجم سیتوکین و کیموکین اندازه گیری شد، و فعالیت میلوپروکسیداز (MPO)، آنزیمی که به عنوان نشانگر نوتروفیل مورد استفاده قرار می گیرد، مورد بررسی قرار گرفت.

محققان دریافتند که تزریق داخل تراکیایی LPS باعث مهاجرت نوتروفیل ها به ریه ها می شود. تعداد نوتروفیل های جمع آوری شده در ﻻواژ ﺑﺮوﻧﻜﻮآﻟﻮﺋــﻮﻻر در موش های چاق و موشهای GK کمتر از گروه کنترل بود. به طور مشابه، فعالیت MPO در موش های صحرایی چاق و موشهای GK کمتر بود و تولید سیتوکین های پیش التهابی در آنها نسبت به گروه کنترل پایین تر بود.

دکتر Kuwabara  گفت: پس از ورود LPS، ما مشاهده نمودیم که قابلیت زیستی نوتروفیل های جمع آوری شده از موش های GK کمتر است. در مقایسه با گروه کنترل، میزان مرگ و میر نوتروفیل های خون موش های GK به دلیل از دست دادن یکپارچگی غشای سلولی و افزایش سطح caspase-3، (پروتئینی که نقش کلیدی در مرگ سلولی دارد)، بالاتر بود. در مورد موش های چاق، ما دریافتیم که نوتروفیل های آنها بیشتر مستعد مرگ سلولی هستند، حتی وقتی که در خون در حال گردش هستند، یعنی قبل از مهاجرت به ریه ها برای مبارزه با التهاب ناشی از تزریق LPS.

دکتر Kuwabara افزود: این داده ها نشان می دهد که پاسخ نوتروفیل موش های GK و موشهای چاق به LPS، دچار اختلال شده است. به عبارت دیگر، آنها LPS tolerant شده اند، یعنی LPS را تحمل می کنند. این تحمل ممکن است نرخ بالای مرگ و میر بیماران چاق و افراد دیابتی را در نتیجه ی عفونت باکتریایی توضیح دهد.

دلیل بیوشیمیایی

به گفته ی پرفسور Curi، این مطالعه بسیار مهم است، زیرا نشان می دهد که نوتروفیل ها در فرآیند التهابی تقویت شده در موش های چاق و دیابتی دخیل هستند، بنابراین وقتی نوتروفیل ها با باکتری ها در تماس قرار می گیرند، قادر به پاسخ موثر در برابر این عوامل نیستند. این موضوع مستعد بودن این افراد را به عفونت توضیح می دهد. TLR4 گیرنده ی ضروری برای پاسخ ایمنی ذاتی است، و عدم فعال شدن آن، روند التهابی و پاسخ به عفونت را به خطر می اندازد. اکنون ما می دانیم که علت بیوشیمیایی استعداد بالاتر افراد چاق و دیابتی به بیماریها چیست، اما به تحقیقات بیشتر برای درک علت غیر فعال شدن TLR4در نوتروفیل ها نیاز داریم.

منبع و سایت خبر:

Scientific Reports, 2018; 8 (1) DOI: 10.1038/s41598-018-35809-2

www.sciencedaily.com/releases/2019/02/190226155006.htm