17ژانویه 2022- افرادی که مبتلا به دیابت نوع 1 هستند، باید رژیم های تجویز شده انسولین را هر روز به دقت دنبال کرده و این هورمون را از طریق سرنگ، پمپ انسولین یا سایر وسایل تزریق کنند و چنانچه درمان های طولانی مدت قابل اجرا برای این بیماری کشف نشود، این شکل از درمان یک کار مادام العمر برای این افراد خواهد بود، اما اکنون تیمی از محققان راه بهتری را کشف کرده اند.

جزایر لوزالمعده زمانی که سطح قند خون تغییر می کند، با کنترل تولید انسولین، سطح قند خون را تنظیم می کنند اما در دیابت نوع 1، سیستم ایمنی بدن به سلول های تولید کننده انسولین حمله کرده و آنها را از بین می برد. پیوند جزایر در چند دهه گذشته به عنوان یک درمان بالقوه برای دیابت نوع 1 ظهور کرده است. با وجود جزایر پیوندی سالم، بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 ممکن است دیگر نیازی به تزریق انسولین نداشته باشند، اما تلاش‌های پیوند با مشکلاتی روبرو شده است زیرا سیستم ایمنی در نهایت به رد جزایر پیوند شده ی جدید ادامه می‌دهد. داروهای فعلی سرکوب­گر سیستم ایمنی نیز محافظت کافی را از سلول ها و بافت های پیوندی ارائه نمی دهند و با عوارض جانبی نامطلوبی همراه هستند.

اکنون تیمی از محققان دانشگاه نورث وسترن، تکنیکی را کشف کرده اند که به موثرتر کردن مدولاسیون سیستم ایمنی کمک می کند. این روش از نانوحامل‌ها برای مهندسی مجدد داروی رایج سرکوب‌کننده ایمنی یعنی راپامایسین استفاده می‌کند. با استفاده از این نانوحامل‌های بارگذاری شده با راپامایسین، محققان شکل جدیدی از سرکوب سیستم ایمنی را ابداع کردند که قادر به هدف قرار دادن سلول‌های خاص مرتبط با پیوند بدون سرکوب گسترده‌ و سیستمیک پاسخ‌های ایمنی بدن است.

این مقاله امروز (17 ژانویه) در مجله Nature Nanotechnology منتشر شد. تیم نورث وسترن توسط پرفسور ایوان اسکات، دانشیار مهندسی زیست پزشکی در دانشکده مهندسی مک کورمیک و استاد بخش میکروبیولوژی-ایمونولوژی دانشکده پزشکی فاینبرگ در دانشگاه نورث وسترن، و Guillermo Ameerاستاد مهندسی بیومدیکال، در مک کورمیک و استاد جراحی در فاینبرگ رهبری شد. پرفسور Ameer، همچنین به عنوان مدیر مرکز مهندسی احیا کننده ی پیشرفته (CARE) فعالیت می کند.

تغییر روش سرکوب حمله ی سیستم ایمنی بصورتی هدفمند و کنترل شده

پرفسور Ameer، بر روی بهبود نتایج پیوند جزایر با ارائه ی جزایر با محیطی مهندسی شده، با استفاده از مواد زیستی برای بهینه سازی بقا و عملکرد آنها کار کرده است. او گفت: با این حال، مشکلات مرتبط با سرکوب سیستمیک سیستم ایمنی به عنوان مانعی برای مدیریت بالینی بیماران باقی مانده است که باید به آن رسیدگی شود تا واقعاً بر مراقبت از آنها تأثیر گذارد.

پرفسور Ameer، گفت: این فرصتی برای مشارکت با پرفسور ایوان اسکات، رهبر در مهندسی ایمنی، و مشارکت در یک همکاری تحقیقاتی همگرا بود که به خوبی با توجه فوق‌العاده به جزئیات توسط ژاکلین بورک، پژوهشگر فارغ‌التحصیل بنیاد ملی علوم انجام شد.

راپامایسین به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است و معمولاً برای سرکوب پاسخ های ایمنی در طول انواع دیگر درمان ها و پیوندها استفاده می شود، که به دلیل طیف گسترده ای از اثرات آن بر بسیاری از انواع سلولها در سراسر بدن قابل توجه است. این دارو به طور معمول به صورت خوراکی تجویز می شود، دوز راپامایسین باید به دقت کنترل شود تا از اثرات سمی آن جلوگیری شود. با این حال، در دوزهای پایین تر در مواردی مانند پیوند جزایر اثربخشی ضعیفی دارد.

پرفسور اسکات، که همچنین یکی از اعضای  CAREاست، گفت: ما می‌خواستیم ببینیم که چگونه می‌توان با قرار دادن این دارو در یک نانوذره و "کنترل جایی که این نانوذره در بدن می‌رود" اثربخشی دارو را تقویت و از اثرات نامطلوب سیستمیک دارو جلوگیری کنیم.

پرفسور اسکات گفت: برای جلوگیری از اثرات گسترده راپامایسین در طول درمان، این دارو معمولاً با دوزهای پایین و از طریق راه‌های تجویز خاص، عمدتاً خوراکی، تجویز می‌شود. اما در مورد پیوند، باید راپامایسین کافی برای سرکوب سیستمیک سلول‌های T به بیمار بدهید که می‌تواند عوارض جانبی قابل‌توجهی مانند ریزش مو، زخم‌های دهانی و به طور کلی ضعیف شدن سیستم ایمنی داشته باشد.

پس از پیوند، سلول های ایمنی به نام سلول هایT ، سلول ها و بافت های خارجی تازه پیوند شده را پس می زنند. بهمین دلیل از داروهای سرکوب کننده‌های ایمنی برای مهار این اثر استفاده می‌شود، اما این داروها همچنین می‌توانند با خاموش کردن سلول‌های T در سراسر بدن، بر توانایی بدن ما برای مبارزه با سایر عفونت‌ها تأثیر گذارند. اما محققان این نانوحامل و مخلوط دارو را فرموله کردند تا اثر خاص تری داشته باشد. به جای تعدیل مستقیم سلول های T -رایج ترین هدف درمانی راپامایسین - این نانوذره برای هدف قرار دادن و اصلاح سلول های ارائه دهنده ی آنتی ژن (APCs) طراحی شد که امکان سرکوب هدفمندتر و کنترل شده ی سیستم ایمنی را فراهم می کند.

استفاده از این نانوذرات همچنین محققان را قادر ساخت تا راپامایسین را از طریق تزریق زیر جلدی به بدن تحویل دهند، آنها کشف کردند که در این روش از حذف گسترده ی دارو در کبد پس از تزریق خوراکی جلوگیری می شود زیرا از یک مسیر متابولیکی متفاوت استفاده می شود. در روش تجویز به میزان بسیار کمتری راپامایسین برای مؤثر بودن دارو نیاز است- تقریباً نیمی از دوز استاندارد.

پرفسور اسکات گفت: ما می خواستیم بدانیم که آیا با مهندسی مجدد راپامایسین، می توان از سرکوب غیر اختصاصی سلول هایT جلوگیری کرد و در عوض یک مسیر tolerogenic را تحریک کرد؟ با تغییر انواع سلولهایی که مورد هدف قرار می گیرند، ما در واقع روش سرکوب سیستم ایمنی را تغییر دادیم.

یک رویا در تحقیقات دیابت محقق شد

محققان این فرضیه را بر روی جمعیتی از موش‌های دیابتی آزمایش کردند، و آنها را با ترکیبی از پیوند جزایر و راپامایسین درمان کردند. به یک گروه از موشهای دریافت کننده ی پیوند، رژیم خوراکی استاندارد Rapamune® و به گروه دیگر فرمول نانوحامل را با تزریق زیرجلدی تحویل دادند. از روز قبل از پیوند، به موش ها این داروی تغییر یافته تزریق شد و تزریق هر سه روز یکبار به مدت دو هفته ادامه یافت.

این تیم حداقل عوارض جانبی را در موش های گروه نانوحامل مشاهده کردند و دریافتند که دیابت در طول آزمایش 100 روزه ی آنها ریشه کن شده است. اما درمان با نانوحامل باید تا پایان عمر پیوند ادامه داشته باشد. این تیم همچنین نشان داد که جمعیت موش‌هایی که با داروی نانو درمان شده‌اند، در مقایسه با موش‌هایی که درمان‌های استاندارد این دارو را دریافت کرده‌اند، «پاسخ ایمنی قوی» دارند.

پرفسور اسکات گفت: مفهوم تقویت و کنترل عوارض جانبی داروها از طریق nanodelivery، مفهوم جدیدی نیست. اما در اینجا ما یک اثر را تقویت نمی‌کنیم، بلکه آن را تغییر می‌دهیم- با استفاده مجدد از مسیر بیوشیمیایی یک دارو، در این مورد مهار mTOR توسط راپامایسین- بدین ترتیب ما یک پاسخ سلولی کاملاً متفاوت ایجاد می‌کنیم.

پرفسور Ameer، گفت: این کشف می تواند پیامدهای گسترده ای داشته باشد. این رویکرد را می‌توان برای سایر بافت‌ها و اندام‌های پیوندی اعمال کرد و زمینه‌ها و گزینه‌های تحقیقاتی جدیدی را برای بیماران باز کرد. ما اکنون در حال کار روی این هستیم که این نتایج بسیار هیجان انگیز را یک قدم به استفاده بالینی نزدیکتر کنیم.

ژاکلین بورک، نویسنده ی اول این مطالعه و محقق و پژوهشگر فارغ التحصیل بنیاد ملی علوم که با پرفسور اسکات و پرفسور امیر در CARE کار می کند، گفت: وقتی مشاهده کردم که قند خون موش ها از سطوح بسیار دیابتی به عدد طبیعی کاهش یافته است، به سختی می توانستم خوانشهای خودم را باور کنم، بهمین دلیل چندین بار بررسی می‌کردم تا مطمئن شوم که تصادفی نبوده است، اما دیدم که این اعداد در طول ماه‌ها ثابت ماند.

تحقیقات به خانه نزدیکتر شده است

برای بورک، کاندیدای دکترا در رشته مهندسی زیست پزشکی، این تحقیق معنای دیگری دارد، تزریقات روزانه ی انسولین بخش شناخته شده ای از زندگی او است، زیرا او در نه سالگی به دیابت نوع 1 مبتلا شد و پس از آن برای مدت طولانی می دانست که می خواهد به نحوی در این زمینه مشارکت داشته باشد.

بورک گفت: در تحقیق قبلی، روی ترمیم زخم پای دیابتی که از عوارض دیابت نوع 1 است، کار کردم. به عنوان فردی که 26 سال دارم، هرگز واقعاً نمی‌خواهم به آنجا برسم، بنابراین فکر می‌کنم یک استراتژی بهتر این است که روی نحوه ی درمان دیابت اکنون به روشی اختصاصی تر تمرکز کنم که شبیه به اتفاقات طبیعی پانکراس در افراد غیردیابتی باشد.

تیم تحقیقاتی نورث وسترن به مدت سه سال بر روی آزمایش‌ها و انتشار مطالعات روی پیوند جزایر کار می‌کردند، و هم بورک و هم اسکات می‌گویند که مقاله ای که به تازگی منتشر کرده‌اند، می‌توانست به دو یا سه مقاله تقسیم شود. با این حال، آنچه آنها اکنون منتشر کرده اند، پیشرفتی است که می تواند پیامدهای مهمی برای آینده تحقیقات دیابت داشته باشد.

اسکات فرآیند ثبت اختراع این روش و همکاری با شرکای صنعتی را برای انتقال آن به مرحله آزمایشات بالینی آغاز کرده است. تجاری سازی کار او مسائل باقی مانده از فناوری های جدید مانند جزایر پانکراس مشتق از سلول های بنیادی Vertex برای درمان دیابت، را رفع خواهد کرد.

منبع:

https://www.sciencedaily.com/releases/2022/01/220117115111.htm