9آوریل 2025 - با یک مدل پیش بالینی که در مرکز پزشکی UT Southwestern توسعه یافته و یک نوع نادر دیابت با شروع در نوزادی را شبیه سازی می کند، محققان نشان دادند که این بیماری ناشی از آسیب تدریجی به پانکراس از طریق تنظیم نادرست یک مسیر مولکولی به نام پاسخ پروتئین تانخورده(UPR) است.
این یافته‌ها که در مجله Molecular Metabolism منتشر شده است، می تواند روزی به روش های جدیدی برای درمان زیرمجموعه های رایج تر دیابت، از جمله انواع 1 و 2، که صدها میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار می دهد، منجر شود.
دکتر آماندا کیسی، استادیار زیست‌شناسی مولکولی در UT Southwestern، گفت: "یافته‌های ما از این مدل، که حامل همان جهش ژنتیکی در بیماری های انسانی است، بینش هایی در مورد چگونگی اختلال عملکرد سلول‌های بتا در طول دیابت ارائه داد."
دکتر کیسی این مطالعه را به همراه دکتر کیم اورث، متخصص زیست شناسی مولکولی و بیوشیمی و محقق موسسه پزشکی هاوارد هیوز، و دکتر جون وو، دانشیار زیست شناسی مولکولی، رهبری کرد. دکترها اورث و دکت وو اعضای مرکز جامع سرطان هارولد سی. سیمونز در UTSW هستند.
دیابت نوزادی تقریباً از هر ۹۰۰۰۰تا ۱۶۰۰۰۰تولد زنده در سراسر جهان، ۱نفر را تحت تأثیر قرار می‌دهد. محققان چندین جهش تک ژنی را شناسایی کرده اند که باعث این بیماری می شوند. یکی از این جهش ها در ژن کد کننده FicD رخ می دهد، آنزیمی که فعالیت BiP را تنظیم می کند، پروتئینی که به تا شدن سایر پروتئین ها به شکل هایی که برای عملکردشان نیاز دارند، کمک می کند.
در شرایط عادی،FicD با تغییر وضعیت بین حالت های فعال و غیرفعال، BiP را دقیقاً کنترل می کند و به سلول ها اجازه می دهد تا به تقاضاهای متغیر پاسخ دهند. هنگامی کهFicD جهش می یابد، این فعالیت تنظیمی را از دست می دهد و در نتیجه BiP به طور دائمی غیرفعال می شود. غیرفعال شدن مداومBiP، منجر به تجمع پروتئین های تانخورده در داخل سلول‌ها می شود و UPR را به طور مزمن فعال می کند.
برای تعیین اینکه چگونهFicD جهش یافته باعث دیابت نوزادی می شود، دکتر کیسی و دکتر اورث با آزمایشگاه دکتر وو همکاری کردند تا یک رده از موش ها را پرورش دهند که همان جهش ژنتیکی انسان های مبتلا به این بیماری را داشته باشد. دکتر اورث گفت: با کمال تعجب، موش ها در بدو تولد طبیعی به نظر می رسیدند. اما تا ۵هفتگی، موش ها دچار قند خون بالا و سطح پایین انسولین در گردش خون شدند، که از نشانه‌های دیابت است.
هنگامی که محققان علائم UPR را در سراسر بافت های بدن این جوندگان جستجو کردند، متوجه ی بیش فعالی این مسیر مولکولی هم در کبد و هم در پانکراس شدند، و عملکرد پانکراس به طور قابل توجهی بیشتر تحت تأثیر قرار گرفت. بررسی دقیق تر موش های دارای این جهش نشان داد که سلول های پانکراس به تدریج ساختار سازمان یافته معمول بافت سالم خود را از دست می دهند.
اگرچه سلول های بتای پانکراس تولید کننده انسولین از بین نرفتند، اما به نظر می رسد که بیان ژن لازم برای تولید انسولین را از دست می دهند که منجر به کاهش تدریجی سطح این هورمون حیاتی تنظیم کننده قند خون در طول زمان می شود.
دکتر کیسی گفت: مشخص شده است که UPR تنظیم نشده در هر دو نوع دیابت نوع ۱و نوع ۲نقش دارد. مشخص نیست که چرا پانکراس به طور غیرمعمول مستعد آسیب ناشی از نقص در این مسیر مولکولی است. اما اگر دانشمندان بتوانند راهی برای محافظت از پانکراس در برابر آسیب های مرتبط باUPR پیدا کنند، ممکن است بتوانند این اندام را از آسیب های پیشرونده در بیماران دیابتی محافظت کنند و به سلول های بتای آن اجازه دهند به تولید انسولین ادامه دهند.
درباره ی پاسخ پروتئین تانخورده یا"Unfolded Protein Response"
به فرآیندی اشاره دارد که در سلول ها هنگام مواجهه با پروتئین هایی که به درستی در ساختار خود تا نشده اند یا ناقص هستند، رخ می دهد. این پاسخ سلولی، یک مکانیزم حفاظتی است که برای حفظ سلامت سلول فعال می شود. زمانی که پروتئین ها به شکل نادرست تا شوند، ممکن است تجمع پیدا کنند و برای عملکرد سلول مضر باشند.پاسخ Unfolded Protein Response شامل مجموعه ای از واکنش های تنظیمی است که تلاش می کند تا مشکل را برطرف کند، مثل کاهش تولید پروتئین های جدید، افزایش سیستم های ترمیم پروتئین، و در موارد شدید، هدایت سلول به مرگ سلولی برنامه ریزی‌شده (آپوپتوز). این فرآیند به طور کلی برای مدیریت استرس سلولی و حفظ تعادل یا "هومئوستاز" در سلول ضروری است.
منبع:
https://medicalxpress.com/news/2025-04-neonatal-diabetes-insights-condition.html