25 اکتبر 2024- بر اساس نتایج یک مطالعه کوهورت، عوامل خطر بالینی و ژنتیکی می‌توانند به شناسایی افراد در معرض خطر ابتلا به دیابت ناشی از درمان سرطان با داروهای بازدارنده‌های وارسی ایمنی کمک کنند.

مهارکننده های وارسی ایمنی (Checkpoint inhibitor) نوعی از ایمنی‌درمانی سرطان می باشند که نقاط وارسی ایمنی را که کارشان تنظیم و کنترل دستگاه ایمنی است، هدف قرار می‌دهند. برخی یاخته‌های سرطانی می‌توانند با تحریک این فرایند، خود را از حملهٔ دستگاه ایمنی مصون کنند.

محققان در یک سیستم مراقبت بهداشتی یکپارچه دانشگاهی، داده‌های 14328 بزرگسال (45.9 درصد زن؛ میانگین سنی 66 سال؛ محدوده 8 تا 106 سال) را که بین ژوئیه 2010 تا ژانویه 2022 تحت درمان با مهارکننده‌های وارسی ایمنی قرار گرفتند، ارزیابی کردند.شصت و چهار نفر (0.45٪) به دیابت ناشی ازICI مبتلا شدند که معادل با بروز 124.8 مورد در هر 100هزار سال- نفر است.

محققان دیابت نوع 2 از قبل موجود(OR=5.91؛ 95% CI، 3.34-10.45)و درمان باICI ترکیبی(OR =2.57؛ 95% CI، 1.44-4.59)را به عنوان عوامل خطر بالینی مهم دیابت ناشی از ICI شناسایی کردند.

یک مدل رگرسیون لجستیک نشان داد که افزایش 1 واحد انحراف معیار در نمره ی پلی ژنیک دیابت نوع 1، شانس ابتلا به دیابت ناشی از ICI را 2.6(95% CI، 1.7 تا 4)افزایش می دهد.

پرفسور میشل رنگاراجان، مدرس دانشکده پزشکی هاروارد و متخصص غدد در بیمارستان عمومی ماساچوست، گفت: "دیابت ناشی از ICI یک عارضه جانبی جدی است زیرا با عوارض تهدید کننده زندگی همراه است و تاثیر قابل توجهی بر کیفیت زندگی بیماران دارد. پیش‌بینی بهتر این که چه کسانی در معرض خطر هستند و نظارت دقیق‌تر بر این بیماران، یا درمان زودهنگام آنها، گام بسیار مهمی محسوب می شود.

در ادامه در مورد یافته های این تحقیق، مزایای شناسایی بیماران در معرض خطر ابتلا به دیابت ناشی ازICI  و نیاز به مطالعات بزرگتر، با پرفسور رنگاراجان مصاحبه کرده ایم.

قبل از مطالعه ی شما، چه اطلاعاتی در مورد دیابت ناشی از ICI در دسترس بود؟

پرفسور رنگارجان: در این زمینه کارهای قابل توجهی انجام شده است. دیابت ناشی ازICI ، شبیه به دیابت نوع 1 است که در آن سلول های بتا در لوزالمعده که تولید کننده ی انسولین هستند، از بین می روند. این می تواند با برخی از نشانگرهای خودایمنی سلول های بتا که در دیابت نوع 1 مشاهده می کنیم، مرتبط باشد و یک عارضه جدی ناشی از درمان های ICI است. در اولین روزهای درمان ICI، این بیماران اغلب با کتواسیدوز دیابتی به بیمارستان مراجعه می‌کنند، درست مانند افراد مبتلا به دیابت نوع 1 که هنوز از ابتلای خود به این بیماری مطلع نیستند.

مانند افراد مبتلا به دیابت نوع 1، این بیماران تا پایان عمر تحت درمان با انسولین هستند. آنها چندین بار در روز باید انسولین تزریق کنند و هر زمان که غذا می خورند به انسولین نیاز دارند. این تشخیصی است که بار زیادی را بر عهده ی بیمار می گذارد.

انگیزه شما برای انجام این مطالعه چه بود؟

پرفسور رنگارجان: ما می خواستیم خطر ابتلا به دیابت ناشی از ICI را بهتر درک و پیش بینی کنیم. علاوه بر این، با استفاده از مهارکننده‌های چک پوینت [در محیط‌های درمانی بیشتر] و به‌طور گسترده‌تر برای انواع تومورها، اغلب مواردی وجود دارد که تصمیم‌گیری فردی‌تر شده است. اگر فردی در معرض خطر بالای دیابت نوع 1 در یک محیط کمکی یا نئوادجوانتی باشد، این ممکن است در تصمیم گیری در مورد اینکه آیا و چگونه مهارکننده های وارسی ایمنی باید در تلاش برای حفظ کیفیت زندگی آن فرد تجویز شوند، تأثیر بگذارد.

مطالعه را چگونه انجام دادید؟

پرفسور رنگاراجان: ما پایگاه داده‌ای را که شامل حدود 14000 بیمار بود که با مهارکننده‌های وارسی ایمنی در سیستم بیمارستانی خود درمان می‌شدند، بررسی کردیم و از تعدادی فیلتر خودکار مختلف برای کاهش این جمعیت به گروه کوچک‌تری از بیمارانی که فکر می‌کردیم به احتمال زیاد دیابت ناشی از ICI دارند، استفاده نمودیم. سپس حدود 200 بیمار را به صورت دستی غربالگری کردیم. این به ما کمک کرد تا میزان بروز و خطر ابتلا به دیابت ناشی از ICI را تعریف کنیم، و ما توانستیم تأیید کنیم که این نوع از دیابت بسیار نادر است. سپس ویژگی‌های خاص آن بیماران را بررسی کردیم تا ببینیم آیا می‌توانیم عوامل خطر دیابت ناشی ازICI  را پیش‌بینی کنیم و بتوانیم زیرگروه‌های فنوتیپی آن را شناسایی نماییم.

لطفا در مورد یافته های این تحقیق توضیح دهید

پرفسور رنگارجان: یک عامل خطر بالینی کلیدی، وجود مقاومت به انسولین بود. این در بیماران مبتلا به پیش دیابت یا دیابت نوع 2 به خوبی کنترل شده، مشاهده شد، بطوری که این گروه از بیماران در معرض خطر بیشتری برای نیاز به انسولین برای اولین بار به دلیل دیابت ناشی از ICI بودند.

عامل خطر دیگری که ما یافتیم، که در مورد تعدادی از عوارض جانبی مرتبط با سیستم ایمنی صادق است، درمان با درمان ترکیبی بود: هم یک مهارکننده CTLA-4 و هم یک مهارکننده PD-1 یا PD-L1.حذف این نقاط بازرسی حیاتی سلول T با درمان ترکیبی می تواند منجر به افزایش قابل توجهی در عوارض جانبی خود ایمنی شود. از نظر ژنتیکی، ما دریافتیم که افراد دارای امتیاز خطر پلی ژنیک بسیار بالا برای دیابت نوع 1 در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به دیابت ICI هستند.

این موضوع دو نکته جالب را مطرح می کند. اول، داشتن یک پیش‌بینی‌کننده ژنتیکی که می تواند به ما کمک کند که بهتر و زودتر بتوانیم بیمارانی را که در معرض خطر بالای دیابت ICI هستند، شناسایی کنیم. دوم این که بیمارانی که در معرض خطر بالای دیابت نوع 1 بودند، در صورتی به دیابت مبتلا می شدند که تحت درمانICI  قرار می گرفتند. این سؤال جالبی را در مورد اینکه چرا این بیماران قبلاً خودبه‌خود به دیابت نوع 1 مبتلا نشدند و اینکه آیا مهارکننده‌های وارسی ایمنی به نوعی این روند را تسریع می‌کنند، ایجاد می‌کند.

مراحل بعدی تحقیقات شما چیست؟

پرفسور رنگاراجان: برای اینکه واقعاً این کار را به جلو ببریم، به گروه بسیار بزرگتری نیاز داریم بیمارانی که می توانند در یک مرکز ارزیابی شوند. من مایلم شاهد تلاش‌های چند مرکزی بیشتری باشم و در حالت ایده‌آل می‌خواهم با گروه‌های دیگری کار کنم که ما را قادر می‌سازد گروه‌های بزرگ‌تری از بیماران را ارزیابی کنیم.

چیز دیگری هست که بخواهید به آن اشاره کنید؟

ما فکر می کنیم که بسیاری از ویژگی هایی که توضیح می دهیم احتمالاً منحصر به دیابت ICI نیست. ما مشتاق و کنجکاو هستیم که ببینیم آیا برخی از چیزهایی که یافته ایم مانند این عوامل خطر ژنتیکی می‌توانند به طور بالقوه سایر عوارض جانبی مرتبط با سیستم ایمنی را نیز پیش‌بینی کنند.

منبع:

https://www.healio.com/news/hematology-oncology/20241022/findings-may-help-predict-risk-for-immune-checkpoint-inhibitorinduced-diabetes