در مطالعه ی اخیر که در مجله ی Nature Metabolism منتشر شده است، محققان پیامدهای متابولیکی یک واریانت ژنتیکی نادر(TBC1D4 p.Arg684Ter) را بر خطر دیابت ناقلین آن توضیح دادند. این واریانت ژنتیکی که اخیراً کشف شده است، تنها در بخش کوچکی از جمعیت جدا شده ی اسکیموهای گرینلند(اینوئیت) یافت می شود و با افزایش 10 برابری خطر دیابت نوع 2 (T2D) همراه است. با این حال، تاکنون مکانیسم عمل آن مبهم باقی مانده است.

آزمایش‌های طولانی مدت تحمل گلوکز(شش ساعت) و آزمایش‌های کلمپ یوگلایسمی-هایپرانسولینمیک بر روی ناقلان واریانت  TBC1D4 p.Arg684Terو گروه‌های کنترل همسان(اینوئیت های غیرحامل) نشان دادند که این واریانت ژنتیکی مقاومت به انسولین را به عضله القا می‌کند. این مطالعه نشان داد که فعالیت بدنی حاد (حدود 1 ساعت) برای نجات حاملین این واریانت، به سطوح پایه تنظیم متابولیک افراد غیر حامل کافی است و در نتیجه مقاومت به انسولین را بطور موقت کاهش می دهد.

این مطالعه اولین مطالعه ای است که عوامل ژنتیکی T2D را گزارش می کند که به طور انحصاری بر پروفایل های انسولین سیستم های خاص (در اینجا ماهیچه های اسکلتی) تأثیر می گذارد در حالی که سایر اندام ها (مانند کبد، طحال) را بدون تغییر می گذارد. همچنین این مطالعه، اهمیت انجام تحقیقات پزشکی در اقلیت ها و جمعیت های کوچک جدا شده را برجسته کرده و نیاز به استراتژی‌های پیشگیرانه هدفمند و ارزیابی‌ها/مداخلات شخصی برای کاهش بیماری‌های مزمن، از جملهT2D را پیشنهاد می‌کند.

پیشینه

چاقی و دیابت دو مورد از شایع ترین بیماری های مزمن هستند که جامعه ی توسعه یافته امروزی را درگیر کرده اند. چاقی و دیابت نوع 2 (T2D) در کنار بیماری‌های همراه مانند بیماری‌های قلبی عروقیو برخی سرطان‌ها، مسئول عمده مرگ ‌و میر سالانه ی غیر مرتبط با عوامل بیماری‌زا در انسان‌ ها هستند. حتی در افرادی که تا سنین بالا از این شرایط جان سالم به در می‌برند، چاقی و دیابت نوع 2 می‌تواند به شدت بر کیفیت زندگی تأثیر بگذارد و سازمان‌های بهداشت عمومی جهانی، از جمله سازمان بهداشت جهانی )(WHO را وادار به حمایت از تحقیقات و اطلاع‌رسانی با هدف مهار عوامل خطر آنها کند.

چاقی و دیابت نوع 2 به هیچ وجه اکتشافات اخیر نیستند، اگرچه میزان بروز و شیوع آنها در جمعیت انسانی در سطوح بی سابقه ای در حال افزایش است. محققان در طی دهه‌ها تحقیق تلاش کرده اند تا عوامل خطر مرتبط با اختلال در متابولیسم گلوکز و مکانیسم‌های حاکم بر این فعل و انفعالات را آشکار کنند و نقش‌های متفاوتی از ژنتیک، رفتار (رژیم غذایی، ورزش بدنی و الگوهای خواب) و محیط را در پیامدهای بیماری آشکار نمایند.

متأسفانه، بخش عمده ای از این تحقیق بر روی جمعیت های سرزمین اصلی آمریکا یا اروپا (عمدتاً سفیدپوست) متمرکز شده است و اقلیت ها را نادیده گرفته است. نقش ژنتیک در جمعیت های کوچک جدا شده مانند قبیله باجائو در اندونزی و قبایل اسکیمو در گرینلند که به نام اینوئیت ها معرفند، ناشناخته باقی مانده است.

تحقیقات قبلی توسط همین گروه از محققان، یک جهش نادر در سطح جهانی را در ژن TCB1D4 شناسایی کرد که به طور چشمگیری خطر ابتلای اینوئیت ها را به دیابت نوع 2 به 10 برابر افزایش می داد. علیرغم اینکه این جهش نادر در میان حدود 17 درصد از جمعیت اینوئیت یافت می شود، اما محققان تخمین زده اند که علت اصلی بیش از 10 درصد از موارد دیابت نوع 2در این افراد می باشد، با این حال مکانیسم زیربنایی تأثیر آنناشناخته باقی مانده است.

در مورد این مطالعه

از آنجایی که حاملین واریانتTBC1D4 p.Arg684Ter فرصتی منحصر به فرد برای کشف تعامل بین ژنتیک، فیزیولوژی و حتی ورزش در تنظیم هموستازی گلوکز فراهم می‌کنند، هدف مطالعه ی حاضر استفاده از تجزیه و تحلیل‌های متابولیک و ژنتیکی متعدد برای روشن کردن نقش این جهش در تغییر حساسیت به انسولین بود.

شرکت کنندگان بالقوه ی این مطالعه از پایگاه داده Inuit Health in Transition (IHIT) انتخاب شدند و شامل بزرگسالان 25 تا 70 سال با شاخص توده بدنی بیش از 20 کیلوگرم در متر مربع بودند که در حال حاضر تحت درمان ضد دیابت نوع 2 نبودند. غربالگری شرکت کنندگان هشت ناقل هموزیگوت واریانتTBC1D4 pArg684T (موارد) را شناسایی کرد. این افراد با افراد غیر حامل(شاهد) از نظر جنس، سن وBMI همسان سازی شدند. جمع‌آوری داده‌ها شامل اندازه‌گیری‌های قند خون ناشتا، HbA1c، BMI  و ترکیب بدنی بود که در ابتدا و هر پیگیری جمع‌آوری شد.

روش‌های آزمایشی شامل یک آزمایش تحمل گلوکز خوراکی 6 ساعته (OGTT) همراه با اندازه‌گیری نسبت تبادل تنفسی (RER) و استفاده از اکسیژن بود که مقادیر اولیه ی ویژه ی هر شرکت‌کننده را مشخص کرد. شرکت کنندگان در طول سه روز قبل از تحقیقات از کافئین، الکل و فعالیت بدنی خودداری کردند.

برای شبیه سازی تمرین بدنی از دستگاه ارگومتر کروگ(Krogh cycle ergometer) و آزمون کشوی خلفی(posterior drawer test) استفاده شد. کاتترها برای گرفتن نمونه‌های خون به‌طور همزمان از جریان‌های شریانی و وریدی استفاده شدند که امکان مقایسه ی گلوکز در طول زمان را در بین منابع خونی فراهم می‌کرد.

سنجش وسترن بلات برای شناسایی، مشخص کردن و تعیین کمیت محتوای پروتئین از خون گرفته شده و جداسازی نمونه‌ها برای آنالیزهای پروتئومی(توالی‌یابی RNA) انجام شد. غلظت گلوکز و لاکتات با استفاده از دستگاه آنالایزر گاز خون تخمین زده شد. از سنجش هیدرولیز اسید برای تعیین کمیت محتوای گلیکوژن ماهیچه استفاده شد.

یافته های این مطالعه

این مطالعه اولین موردی است که موارد مقاومت به انسولین انسانی را در یک نوع سیستم بافتی/ارگانی تایید می کند. حاملین واریانت TBC1D4 pArg684T مقاومت شدید به انسولین و تغییر متابولیک را در فیبرهای عضلانی اسکلتی و سیستم مرتبط با آنها نشان دادند، اما حساسیت به انسولین در سایر اندام های آنها مانند کبد و طحال طبیعی بود. سطوح پروتئین TBC1D4در ماهیچه های اسکلتی ناقلین در مقایسه با گروه کنترل به طور قابل توجهی بالاتر بود، همچنین سطوح ناقل گلوکز نوع 4 (GLUT4) بالاتر بود، که با توجه به اینکه هم افراد حامل این واریانت و هم غیر حاملین غلظت های مشابهی از mRNA ژن GLUT4 را بیان می کردند، شگفت آور است.

به طور امیدوار کننده ای، 1 ساعت فعالیت بدنی حاد به بازگشت حساسیت به انسولین عضلات اسکلتی افراد حامل به سطوح حساسیت پایه در افراد شاهد در طول ورزش کمک کرد، اما نتوانست افینیتی به انسولین را پس از ورزش به سطح گروه شاهد برساند. بنابراین، از دست دادن ایزوفرم اختصاصی ماهیچهTBC1D4 باعث مقاومت شدید عضله اسکلتی به انسولین بدون هایپرانسولینمی پایه می شود. با این حال، فعالیت بدنی می تواند این وضعیت را بهبود بخشد.این مشاهدات راه هایی را برای مداخلات شخصی و استراتژی های پیشگیرانه هدفمند ارائه می دهد.

نتیجه گیری

مطالعه ی حاضر اولین شواهد مقاومت به انسولین با واسطه ژنتیکی را ارائه می دهد که به طور انتخابی یک نوع بافت خاص (در اینجا رشته های عضلانی اسکلتی) را هدف قرار می دهد. بنابراین نیاز به غربالگری ژنتیکی و مداخلات شخصی برای تبدیل شدن به روتین در تشخیص و درمان دیابت نوع 2 را برجسته می کند. مشاهده شد که اسکیموهای گرینلندی که حامل‌ این واریانت ژنی هستند، مقاومت به انسولین بالاتر و کارایی انتقال گلوکز ضعیف‌تری نسبت به همتایان غیرحامل خود نشان می‌دهند.

در حالی که فعالیت بدنی حاد برای نجات ناقلین به سطوح حالت استراحت افراد غیر حامل مشاهده شد، اثرات مفید طولانی مدت ورزش و تمرین بدنی همچنان در تحقیقات آینده آشکار می شود.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20241104/Exercise-temporarily-improves-muscle-insulin-resistance-linked-to-genetic-risk-for-type-2-diabetes.aspx