12 سپتامبر 2023- محققان تصویر جامعی از سیگنال دهی انسولین در موش ها تهیه کرده اند که نشان می دهد این سیگنال توسط اثرات درهم تنیده ی ژنتیک و رژیم غذایی شکل گرفته است.
این تحقیق که امروز به‌عنوان پیش‌چاپ مرور‌شده در eLife منتشر شد، توسط ویراستاران به‌عنوان یک مطالعه اساسی با اهمیت قابل‌توجه توصیف شده است. ویراستاران گفتند: نویسندگان شواهد قانع کننده ای را به اشتراک گذاشته اند که تأثیر متقابل بین ویژگی های ژنتیکی و شرایط محیطی را در شکل دادن به سیگنال انسولین در ماهیچه های اسکلتی - تنظیم کننده ی مهم متابولیسم - روشن کرده است. این مطالعه همچنین یک ابزار منحصر به فرد برای ارزیابی محدوده ی فسفوریلاسیون در واکنش های انسولین ارائه می دهد و پیش بینی می شود که الهام بخش تحقیقات بیشتر در مورد بیماریهای متابولیکی و دیابت باشد.
دکتر جولیان ون گرون، سرپرست تیم تحقیقاتی، از دانشکده زندگی و علوم محیطی، دانشگاه سیدنی، استرالیا، گفت: مقاومت به انسولین - شکست انسولین در تحریک جذب گلوکز در بافت های هدفش - توسط عوامل ژنتیکی و محیطی مانند سابقه خانوادگی و رژیم های غذایی پرکالری ایجاد می شود. اگرچه مقاومت به انسولین پیش ساز اصلی بیماری متابولیک، از جمله دیابت نوع 2 است، اما اساس مکانیکی آن حل نشده باقی مانده است.
انسولین به طور معمول به سلولهای بدن می گوید که گلوکز (قند) را از طریق یک مسیر سیگنالینگ پیچیده و پویا از جریان خون جذب کند. این سیگنال ها توسط فرآیندی به نام فسفوریلاسیون فعال می شوند - افزودن یک گروه فسفات به یک پروتئین در یک موقعیت بسیار خاص (به نام phosphosite).
تصور می شود که سیگنال دهی انسولین هزاران phosphosite را کنترل می کند، اما بسیاری از آنها هنوز مشخص نشده اند. علاوه بر این، اگرچه به خوبی مشخص شده است که افراد مختلف در پاسخ فیزیولوژیکی خود به انسولین بسیار متفاوت عمل می کنند، هنوز مشخص نیست که چگونه ژنتیک یا رژیم غذایی بر وضعیت فسفوریلاسیون پروتئین های سلولی - که به عنوان فسفوپروتئوم نیز شناخته می شود- تأثیر می گذارد.
برای رفع این مشکل دکتر ون گرون و همکارانش، موش‌هایی را با زمینه‌های ژنتیکی مشخص اما متفاوت مورد مطالعه قرار دادند تا بتوانند اثرات خاص ژنتیک و رژیم غذایی را بر سیگنال‌دهی انسولین رمزگشایی کنند. آنها پنج گونه از موش‌ها را با رژیم غذایی معمولی یا پرچرب با قند بالا تغذیه کردند و نمونه‌هایی از ماهیچه‌های اسکلتی آنها را تهیه کردند - محل بیشترین جذب گلوکز ناشی از انسولین بعد از غذا خوردن. سپس آنها فسفوریلاسیون هزاران پروتئین موجود در هر نمونه از عضله را با استفاده از طیف سنجی جرمی اندازه گیری کردند. تجزیه و تحلیل آنها بسیاری از phosphositeهای شناخته شده ی تنظیم شده با انسولین و بسیاری از مکان های جدید دیگر را که قبلاً با سیگنال دهی انسولین مرتبط نبودند، شناسایی کرد.
برای بررسی تأثیر تنوع ژنتیکی و محیطی، محققان الگوریتمی را برای تجزیه و تحلیل این که کدام تغییرات را می‌توان به ژنتیک، یا به رژیم غذایی یا ترکیب آنها نسبت داد، توسعه دادند. تقریباً نیمی از تمام فسفوسایتهای تنظیم‌شده با انسولین تحت تأثیر سویه ی موش‌ها قرار گرفتند که با رژیم غذایی معمولی تغذیه می‌شدند، چه پاسخ قوی‌تر یا ضعیف‌تری به انسولین داشتند. به طور کلی، هر پس زمینه ژنتیکی یک اثر انگشت منحصر به فرد از سیگنال دهی انسولین را نشان می داد.
در مقابل، اگرچه تغییراتی در سیگنال دهی انسولین ناشی از رژیم غذایی وجود داشت، اکثریت قریب به اتفاق این تغییرات، توسط پس زمینه ژنتیکی موش ها شکل می گرفت. بسیاری از فسفوسایت‌ها حتی در جهت مخالف بین سویه‌های متعدد تغییر کردند، که نشان می‌دهد تأثیرات مولکولی رژیم غذایی پرچرب به شدت توسط ژنتیک، کنترل می‌شود.
برای بررسی اینکه آیا این تغییرات در فسفوریلاسیون منجر به تغییر پاسخ انسولین در موش‌ها می‌شود، محققان همچنین میزان جذب گلوکز را در همان ماهیچه‌های مورد استفاده برای آنالیز فسفوپروتئوم اندازه‌گیری کردند. با مربوط نمودن همه فسفوسایتهای تنظیم‌شده با انسولین با میزان جذب گلوکز، محققان تعداد فسفوسایتهای کلیدی را که احتمالاً پاسخ انسولین را کنترل می‌کنند، محدود کردند. محققان با الهام از یکی از این فسفوسایت ها، دریافتند که تعدیل یک پروتئین خاص می تواند مقاومت به انسولین را در یک مدل مبتنی بر سلول، معکوس کند.
نویسندگان خاطرنشان کردند که تغییرات ژنتیکی و رژیم غذایی در فسفوریلاسیون عمدتاً توسط مدل فعلی مسیر سیگنال دهی انسولین قابل پیش بینی نیست. این نشان می‌دهد که دانش ما از این مسیر هنوز کامل نیست، بنابراین گام بعدی بررسی مکانیسم‌های زیست مولکولی زیربنایی است که می‌تواند تغییرات رایج را به هم مرتبط کند. آنها همچنین گفتند که ترکیب موش‌های ماده و طیف وسیع‌تری از زمینه‌های ژنتیکی،تحقیقات آنها را تقویت خواهد کرد.
نویسنده ارشد این مقاله دکتر دیوید جیمز، استاد دانشکده علوم زیستی و زیست محیطی و دانشکده پزشکی و بهداشت دانشگاه سیدنی، توضیح داد: چشم انداز فسفوریلاسیون پروتئین ها بسیار وسیع و پیچیده است، شبیه به آسمان شب پر از ستاره است. بسیاری از تیم های تحقیقاتی،به دنبال سازماندهی این ستارگان در صورت فلکی و ترسیم آنهایی هستند که در اثر بیماری فرو می ریزند. با این حال، بیشتر آنها فقط از خطوط سلولی و حیوانات آزمایشگاهی با زمینه ی ژنتیکی محدود استفاده کرده‌اند. در این مطالعه، زمانی که تنوع ژنتیکی و محیطی را مورد بررسی قرار دادیم - همانطور که در جمعیت انسانی اتفاق می افتد - یک بازآرایی کامل از آسمان شب را مشاهده کردیم که با محو شدن صورت های فلکی آشنا و پیدایش کهکشان های کاملاً جدید، مشخص شد. برای درک واقعی چگونگی بروز بیماری های به دلیل انحرافات سیگنالینگ، باید خود را با این پیچیدگی جدید سازگار کنیم. کار ما سکوی پرتابی برای مطالعات آینده برای مقابله با این پیچیدگی برای مقاومت به انسولین و دیابت فراهم نمود.
منبع:
https://www.sciencedaily.com/releases/2023/09/230912165702.htm