26 ژوئن 2024- دانشمندان نقشه ی جامعی از اهداف ژنی تنظیم شده توسط فاکتورهای رونویسیHNF4A و HNF1A در سلولهای بتای پانکراس و سلولهای کبدی تهیه کردهاند. این مطالعه که در مجله Nature Communications منتشر شد، مسیرهای مولکولی مشترک و مختص هر بافت را نشان داد که توسط HNF4A و HNF1A تنظیم میشوند، دو پروتئینی که عملکردهای مهمی بر رشد و عملکرد پانکراس و کبد دارند.
شایان ذکر است، دانشمندان چندین هدف ژنی جدید را در سلولهای بتای پانکراس شناسایی کردند، که ممکن است نقشهایی را در تنظیم ترشح انسولین داشته باشند، که پیش از این کشف نشده بودند. از آنجایی که واریانت های ژنتیکی در HNF4A و HNF1A باعث ایجاد شکل نادری از دیابت به نام دیابت با شروع در بلوغ در جوانان (MODY) میشود و همچنین بر خطر ابتلا به دیابت نوع 2 رایجتر تأثیر میگذارد، این یافتهها بینشهای ارزشمندی را در مورد اهداف درمانی بالقوه برای دیابت ارائه میدهند.
تیم تحقیقاتی به سرپرستی دکتر آدریان تئو، محقق ارشد در موسسه زیست شناسی مولکولی و سلولیA*STAR (IMCB)، از تکنیک پیشرفته توالی یابی ایمونوپرسیپیتاسیون کروماتین (ChIP-Seq) برای نقشه برداری از محل های اتصال ژنومی HNF4A و HNF1A در مدل های مشتق شده از سلول های بنیادی سلول های پانکراس و کبد انسان و در جزایر اولیه انسانی استفاده کردند.
با مقایسه ی پروفایل های اتصال در انواع مختلفی از سلول ها، آنها دریافتند که در حالی که این دو فاکتور رونویسی برخی از ژن ها و فرآیندهای رایج مانند سازمان اسکلت سلولی اکتین را در سلول های بتای پانکراس و سلول های کبدی تنظیم می کنند، آنها همچنین الگوهای اتصال خاص بافتی را نشان می دهند که مطابق با عملکرد هر نوع سلول، متمایز است. به عنوان مثال، در سلول های کبد،HNF4A ترجیحاً به ژن های دخیل در متابولیسم کلسترول و اسیدهای چرب متصل می شود.
دانشمندان با تمرکز بر روی اهداف سلولهای بتای پانکراس، چندین ژن با اطمینان بالا را که مستقیماً توسط HNF4A متصل و تنظیم شدهاند، از جمله HAAO و USH1C را که قبلاً در سلولهای بتا مشخص نشده بودند، انتخاب کردند.
آنها نشان دادند که از دست دادن HAAO یا USH1C منجر به اختلال در ترشح انسولین تحریک شده با گلوکز در سلول های بتای انسان می شود که نشان می دهد این ژن ها عملکرد سلول های بتا را تنظیم می کنند.
در این مطالعه محققان با استفاده از یک رویکرد مشابه مبتنی بر ChIP-Seq، تأثیر مولکولی یک واریته ی ژنتیکی رایج در HNF4A را که با خطر دیابت نوع 2 مرتبط است، بررسی کردند.
دانشمندان دریافتند که این واریته منجر به افزایش اتصال و فعال شدن تعداد کمی از اهداف ژنی میشود که نشاندهنده ی یک اثر بالقوه ی افزایش عملکرد در مناطق خاص ژنی است که ممکن است بر استعداد فرد برای ابتلا به دیابت تأثیر بگذارد.
دکتر تئو، نویسنده ارشد این مطالعه، گفت: HNF4A و HNF1A ژن های دیابتی بسیار مهمی هستند که ترشح انسولین را تنظیم می کنند، اما اهداف آنها نامشخص باقی مانده است."
او افزود: "ما هیجان زده هستیم که برخی از این اهداف یا مسیرهای جدید را که ممکن است به عنوان نقاط ورود برای توسعه درمان های دیابت در آینده باشند، بررسی کنیم."
دکتر ناتاشا نگ، دانشمند ارشد در IMCB و نویسنده اول این مطالعه، گفت: مطالعه ی ما منبع جامعی را برای بررسی اهداف ژنی فاکتورهای رونویسی HNF4A و HNF1A در سلولهای بتای پانکراس و سلولهای کبدی در اختیار جامعه ی محققان قرار میدهد. با شناسایی ژنهای کلیدی تنظیمشده توسط این دو فاکتور رونویسی به شیوهی خاص هر بافت، نقش آنها را در عملکرد عادی بافت و اینکه چگونه اختلال در عملکرد آنها ممکن است به ابتلا به دیابت کمک کند، روشن کردیم.
هدف بعدی این تیم گسترش این رویکرد نقشه برداری مولکولی به سایر تنظیم کننده های رونویسی مرتبط با دیابت و استخراج مجموعه داده های غنی برای کشف بینش های بیشتر در مورد مکانیسم های مرتبط با بیماری است. آنها همچنین قصد دارند از ابزارهای ویرایش ژنوم برای تصحیح واریته های خاص هر بیمار در HNF4A و HNF1A استفاده کنند تا به طور مستقیم اثرات آنها را در مدل های مشتق شده از سلول های بنیادی انسانی بررسی نمایند.
منبع:
https://medicalxpress.com/news/2024-06-molecular-reveals-tissue-specific-gene.html