5 سپتامبر 2023 - در مطالعه ی اخیر که در مجله  Nature Reviews Endocrinologyمنتشر شده است، محققان پیشرفت در درمان های جایگزینی سلولی برای دیابت نوع 1(T1DM) را با تمرکز بر تولید سلول های بتای قابل تجدید، بهبود روش های پیوند، و رسیدگی به چالش های مربوط به مدولاسیون سیستم ایمنی و کاربرد بالینی، مرور کردند.

پیشینه

بر اساس آخرین آمارها، 8.75 میلیون نفر در سراسر جهان به دیابت نوع 1 مبتلا هستند، از این تعداد تقریبا 1.52 میلیون نفر زیر 20 سال هستند.دیابت نوع 1 ، ناشی از تخریب خودایمنی سلول های بتا پانکراس، در نتیجه نارسایی انسولین، و هایپرگلایسمی مزمن است. اگرچه نظارت بر قند خون و دوز انسولین به مدیریت بیماری کمک می کند، دستیابی به کنترل گلایسمی مطلوب، همچنان چالش برانگیز است. پیوند جزایر پانکراس یا سلول بتا یک درمان بالقوه ارائه می دهد، اما با چالش هایی مانند محدودیت در دسترس بودن اهداکننده، پیوند سلولی ضعیف و نیاز به سرکوب سیستم ایمنی مادام العمر مواجه است. تحقیقات فعلی بر بهبود تحویل سلولی، یافتن منابع سلولی جایگزین و کاهش اتکا به سرکوب سیستم ایمنی متمرکز است.

در مرور حاضر، محققان پیشرفت‌های فعلی در پیوند سلولی برایT1DM را با تمرکز بر تولید سلول‌های بتا، فناوری‌های تحویل، تعدیل ایمنی، مدل‌های حیوانی مرتبط و ترجمه بالینی این درمان‌ها مورد بحث قرار دادند.

منابع تجدید پذیر سلول های جزایر

در دسترس بودن محدود جزایر اهداکننده باعث توسعه جزایر مشتق شده از سلول های بنیادی به عنوان یک منبع تجدیدپذیر برای درمان T1DM شده است. این جزایر که از سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی(hPSCs)  تولید شده‌اند، در آزمایش‌های بالینی امیدوارکننده هستند، اما به دلیل عدم بلوغ عملکردی، مسائل مربوط به هویت رونویسی و ناتوانی در کنترل نسبت سلول‌های بتا، آلفا و گاما، به چالش کشیده می‌شوند. در طول تمایز آزمایشگاهی، تعداد قابل توجهی از سلول‌ها ممکن است هویت ناخواسته‌ای پیدا کنند، شبیه سلول‌های انتروکرومافین تولیدکننده ی سروتونین، که کاربرد آنها را در درمان T1DM پیچیده می‌کند. در حالی که پیوند in vivo می‌تواند عملکرد این سلول‌ها را بهبود بخشد، بهینه‌سازی فرآیندهای تولید آزمایشگاهی و اطمینان از ایمنی، به‌ویژه در مورد انواع سلول‌های غیرمرتبط که می‌توانند تومور ایجاد کنند و اطمینان از ثبات ژنتیکی، حیاتی است. پیشرفت‌ها در تولید مقیاس‌پذیر، پروتکل‌های تعیین مشخصات سلولی و نگهداری در سرما برای پذیرش بالینی و دسترسی به این درمان‌ها ضروری است.

استراتژی های تحویل سلولی

پیوند جزایر پانکراس برای T1DM شامل استراتژی هایی مانند میکرو و ماکرو کپسولیشن برای محافظت از سلول های جزایر و افزایش عملکرد آنها است. در روش میکروکپسولیشن سلول‌ها را در کره های ژل مانند بسیار ریزی محصور می‌کنند. این میکرو کپسول ها اجازه ی تبادل مواد مغذی را می‌دهند و در عین حال از سلول ها در برابر حملات ایمنی محافظت می‌کنند. با این حال، چالش هایی مانند التهاب و رشد بیش از حد فیبروتیک بر زنده ماندن طولانی مدت سلول ها تأثیر می گذارد. ماکرو کپسولیشن دوزهای سلولی بزرگ‌تری را در واحدهای قابل بازیابی ارائه می‌کند، اما با مشکلاتی در تامین اکسیژن و فیبروز مواجه است. هدف دستگاه‌ها و داربست‌های باز، عروق‌سازی مستقیم گرافت‌ها برای بهبود یکپارچگی و عملکرد، با استفاده از روش‌هایی مانند روش‌های کاشت-پیوند همزمان، داربست‌های بافتی سلول‌زدایی‌شده و ساختارهای چاپ سه‌بعدی است. سیستم هایی با عروق از پیش تشکیل شده نیز برای ایجاد یک شبکه عروقی قبل از پیوند سلول، بهبود بقای سلول و کاهش پاسخ های ایمنی در حال بررسی هستند. علی‌رغم این نوآوری‌ها، اطمینان از انتقال میزان کافی اکسیژن، گلوکز و انسولین در دستگاه‌های کپسوله‌سازی و مدیریت اندازه ی پیوند و حفاظت ایمنی همچنان موانع مهمی هستند. در حالی که این رویکردها امیدوارکننده هستند، چالش‌ها در دستیابی به اثربخشی طولانی‌مدت، به حداقل رساندن دفع پیوند بوسیله ی سیستم ایمنی، و بهینه‌سازی رسیدن اکسیژن و مواد مغذی به سلول‌های پیوندی، همچنان باقی مانده اند.

روش های جایگزین محافظت ایمنی

جایگزینی سلول β در دیابت نوع 1 با چالش‌هایی متفاوتی نسبت به بیماری‌های غیرخودایمنی مواجه است که عمدتاً به دلیل نیاز به جلوگیری از عود خود ایمنی است. درمان‌های سرکوب‌کننده ی سیستم ایمنی فعلی مؤثر هستند، اما دارای عوارض جانبی شدید، از جمله سمیت اندام‌ها و افزایش خطر عفونت هستند. استراتژی های نوظهور بر تعدیل ایمنی هدفمندتر و کمتر سمی تمرکز دارند. اینها شامل تحویل دارویی موضعی مبتنی بر مواد زیستی، تحویل مشترک جزایر با سلول‌های تعدیل‌کننده ی ایمنی، و کاهش ایمنی‌زایی پیوند جزایر از طریق تکنیک‌های ویرایش ژن پیشرفته است. با کمک بیومواد محققان توانستند داروهای تعدیل کننده ایمنی را مستقیماً به محل پیوند برسانند، در حالی که تحویل این داروها همزمان با تحویل سلول هایی مانند سلول های بنیادی مزانشیمی، بقای جزایر را بهبود بخشیده است. فن‌آوری‌های ویرایش ژن، مانند CRISPR-Cas9، برای مهندسی پیوند جزایری با قابلیت تحریک کمتر سیستم ایمنی با از بین بردن نشانگرهای ایمنی زا یا بیان بیش از حد سیگنال‌های حفاظتی مورد استفاده قرار گرفته اند. با این حال، تأثیر بلندمدت این تغییرات ژنتیکی نامشخص است و نگرانی‌های ایمنی در مورد پتانسیل فرار ایمنی توسط این سلول‌های اصلاح‌شده، وجود دارد.

مدل های حیوانی

مدل‌های حیوانی از توسعه استراتژی‌های پیوند سلولی و مداخلات تعدیل‌کننده ی ایمنی پشتیبانی می‌کنند.

مدل‌های نقص ایمنی، که عمدتاً با دستکاری موش‌ها ایجاد می شوند، امکان مطالعه پیوند جزایر انسانی را بدون رد پیوند فراهم می‌کنند. در مقابل، مدل‌های دارای قابلیت ایمنی مانند موش‌ها، خوک‌ها و پستانداران غیرانسانی (NHPs)، پاسخ‌های ایمنی انسانی را که برای ارزیابی استراتژی‌های محافظت از التهاب و ایمنی حیاتی هستند، بهتر تقلید می‌کنند. مدل‌های انسانی، با ترکیب اجزای ایمنی انسان، بستر منحصربه‌فردی برای ارزیابی ایمنی‌زایی پیوند سلول‌های بتا و مداخلات درمانی علی‌رغم محدودیت‌هایی مانند بیماریgraft-versus-host  و بازه‌های زمانی آزمایشی کوتاه‌تر، فراهم می‌کنند. خوک ها به دلیل شباهت های فیزیولوژیکی به انسان، بینش هایی را در مورد پیوند جزایر ارائه می دهند، در حالی که پستانداران غیرانسانی به عنوان مدل های ارزشمند ترجمه ای عمل می کنند و به درک پاسخ های ایمنی و توسعه استراتژی های سرکوب کننده سیستم ایمنی جدید کمک می کنند. این مدل‌ها با هم، ارزیابی جامع مداخلات درمانی برای دیابت T1را تسهیل می‌کنند.

ترجمه بالینی

هماهنگ کردن پروتکل‌های آزمایش بالینی برای توسعه درمان جایگزینی سلول‌های بتا حیاتی است. خصوصیات سلول های بتای مشتق از سلول های بنیادی باید شامل ارزیابی های ترکیبی و عملکردی باشد. مطالعات اولیه بر روی جوندگان باید در مدل های حیوانی بزرگتر برای ارزیابی تحویل سلولی و پاسخ های ایمنی به منظور اعتبار بیشتر تکرار شود. توسعه یک محصول جایگزین سلول بتا شامل منابع سلولی تجدیدپذیر، تحویل موثر و پیشگیری از رد ایمنی است. هدف ایجاد یک محصول ایمن و قابل تکرار است که کنترل قند خون را برای بیش از ده سال بدون سرکوب سیستم ایمنی بازیابی کند.

نتیجه گیری و چشم انداز

در نتیجه، پیوند سلولی برای T1DMبه طور قابل توجهی تکامل یافته است، با جزایر مشتق شده از سلول های بنیادی که نویدبخش استفاده ی بالینی هستند. با این حال، چالش‌های مربوط به ترکیب سلولی، بلوغ عملکردی و ایمنی طولانی‌مدت همچنان حوزه‌های مهم تمرکز مطالعات هستند. کنسرسیوم های مشارکتی با ادغام فناوری های مکمل، پیشرفت را تسریع می کنند. نوآوری‌ها در منابع سلول های بتا تجدیدپذیر، فناوری ویرایش ژن و روش‌های پیوند زیر جلدی با هدف بهبود تحویل سلولی، تعدیل ایمنی و نتایج بیماران در حال انجام هستند. هدف نهایی توسعه یک درمان کاربردی گسترده و قابل دسترس است که کیفیت زندگی بیماران T1DMرا بهبود بخشد.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20240905/Scientists-advance-type-1-diabetes-treatment-with-cutting-edge-stem-cell-and-gene-editing-technologies.aspx