۱۴اکتبر۲۰۲۵- پژوهشگران با نجات سلول های بتای آسیب دیده در محیط کنترل شده ی گلوکز، مسیر جدیدی مبتنی بر تنظیم ژنی برای احیای ترشح انسولین کشف کردند و داروهای مهارکنندهJAK را به عنوان راهکاری نوید بخش در درمان دیابت معرفی نمودند.
در مطالعه ای که اخیراً در نشریه ی Science Advances منتشر شده است، پژوهشگران بررسی کردند که آیا دیابت نوع ۲(T2D) - یک بیماری مزمن ناشی از مقاومت به انسولین و نارسایی سلول های بتای پانکراس- می تواند از طریق بازیابی جزئی عملکرد سلولهای بتا در سطح سلولی درمان شود یا خیر. آن ها با استفاده از تکنیک های پیشرفته کشت سلولی، جزایر پانکراسی بیماران دیابتی را در محیطی با گلوکز نرمال (۵.۵میلی مولار) کشت داده و دریافتند که ۱۳ مورد از ۲۱ نمونه (حدود ۶۰ درصد) توانایی پاسخ به گلوکز را بازیابی کردند- بر اساس شاخص تحریک انسولین یا ISI.
این بازیابی عملکردی به تغییرات خاص در حدود ۴۳۸ ژن نسبت داده شد. تحلیل های محاسباتی برای بازاستفاده دارویی از این امضاهای ژنی نشان داد که مهارکننده های JAK می توانند گزینه درمانی مؤثری باشند؛ این پیش بینی در جزایر انسانی و مدل موشی دیابت تأیید شد. در مقابل، داروهای نماینده از خانواده های HDAC و PI3K نتوانستند اثر مشابهی ایجاد کنند.
پیشینه
دیابت نوع ۲ یک بیماری مزمن و شایع است که با کاهش تدریجی کنترل قند خون ناشی از مقاومت به انسولین و اختلال عملکرد سلول های بتا مشخص می شود. این بیماری مدتها به عنوان یک مسیر برگشت ناپذیر در نظر گرفته می شد که در آن سلول های بتا توانایی تولید کافی انسولین برای تنظیم قند خون را از دست می دهند.
با این حال، پژوهش های اخیر این دیدگاه را به چالش کشیده و نشان داده اند که بهبود دیابت نوع ۲، حتی به صورت سریع، از طریق رژیم های بسیار کم کالری یا جراحی چاقی امکان پذیر است؛ مداخلاتی که با بازیابی جزئی ترشح انسولین در مرحله اول همراه هستند. با این حال، هنوز مشخص نیست که آیا سلول های بتای بیماران دیابتی پس از خارج شدن از محیط بدن می توانند عملکرد خود را بازیابی کنند یا خیر؛ این مطالعه به طور مستقیم این پرسش را بررسی کرده است.
درباره ی این مطالعه
این پژوهش با هدف پر کردن خلأ دانشی موجود و هدایت تحقیقات آینده در زمینه درمان دیابت نوع ۲، یک مطالعه چند مرحله ای با استفاده از جزایر پانکراسی استخراج شده از ۲۱ اهدا کننده مبتلا به دیابت نوع ۲و ۱۵ اهدا کننده غیر دیابتی انجام داد. مراحل مطالعه شامل: کشت خارج بدنی و ارزیابی GSIS، توالی یابی RNA، و در نهایت بازاستفاده دارویی مبتنی بر شبیه سازی رایانه ای بود.
در این مدل خارج بدنی، جزایر پانکراسی بیماران دیابتی به مدت سه روز در محیطی با گلوکز فیزیولوژیک (۵.۵میلی مولار) کشت داده شدند. پس از کشت، ترشح انسولین تحریک شده با گلوکز(GSIS) و شاخص ISI اندازه گیری شد و نمونه ها به دو گروه "بهبود یافته" و "غیر بهبود یافته" تقسیم شدند. نمونه هایی که در محیط با گلوکز ۱۱.۱ میلی مولار کشت شدند، بهبود نشان ندادند که اهمیت قرارگیری در محیط گلوکز نزدیک به نرمال را برجسته می کند.
در ادامه، توالی یابی عمیق RNA روی جزایر قبل و بعد از کشت انجام شد تا نقشه ای دقیق از تغییرات بیان ژن مرتبط با بازیابی عملکرد تهیه شود. سپس، با استفاده از پایگاه داده Connectivity Map، امضاهای ژنی منحصر به فرد جزایر "بهبود یافته" بررسی شد تا داروهایی با اثر مشابه شناسایی شوند.
یافته های این مطالعه
این مطالعه نشان داد که سلول های بتای دیابتی انسان دارای انعطاف پذیری عملکردی قابل توجهی هستند؛ به طوری که در ۶۰ درصد از نمونه ها پس از تنها سه روز قرارگیری در محیط گلوکز نرمال، پاسخ گویی به گلوکز به طور قابل توجهی بهبود یافت.
شاخص تحریک انسولین (ISI) نسبت به مقدار پایه در نمونههای "بهبود یافته" به طور متوسط ۶۰ درصد افزایش یافت. این بازیابی عملکردی ناشی از افزایش ترشح انسولین در محیطی با گلوکز ۱۶.۷ میلی مولار بود، بدون تغییر در ترشح انسولین پایه در گلوکز ۳.۳ میلی مولار.به عبارت دیگر این سلول ها در مواجهه با گلوکز بالا (۱۶.۷ میلی مولار که مشابه شرایط پس از صرف غذاست) انسولین بیشتری ترشح کردند، اما در مواجهه با گلوکز پایین (۳.۳ میلی مولارکه نشاندهنده حالت استراحت یا ناشتایی است) ترشح انسولین آنها تغییری نکرد. این یعنی سلول ها توانستند رفتار طبیعی خود را بازیابی کنند: ترشح بیشتر هنگام نیاز، و سکوت هنگام استراحت.
همچنین، این بازیابی با تغییرات چشمگیر در بیان ژن همراه بود؛ بیش از ۴۰۰ ژن با بیان متفاوت در جزایر "بهبود یافته" شناسایی شدند. بیان ژن های مرتبط با تنظیم مثبت ترشح انسولین افزایش یافتند، در حالی که ژن های مرتبط با مسیرهای التهابی(مانند سیگنال دهی IL-1) کاهش یافتند. سیگنال دهی اینترفرون نوعI به طور خاص در نمونه های بهبود یافته کاهش یافت و ژن های هویت سلول بتا مانندPPARGC1A افزایش و SOCS3 کاهش یافتند.
تحلیل های محاسباتی نشان داد که مهارکننده هایJAK -داروهایی که معمولاً برای درمان التهاب مزمن و بیماری های خودایمنی استفاده می شوند - می توانند تغییرات ژنی مفید مشاهده شده در جزایر بتا را تقلید کنند.
در آزمایش این فرضیه، مشخص شد که دارویbaricitinib (مهارکننده JAK)عملکرد جزایر دیابتی را به طور قابل توجهی در شرایط آزمایشگاهی بهبود می دهد و ISI را حدود ۳۰ درصدافزایش می دهد(p < 0.05).این اثر در جزایر غیر دیابتی مشاهده نشد. در مدل موشی دیابت شدید (db/db)، درمان چهار هفته ای با baricitinib باعث حفظ نسبی ترشح انسولین در مواجهه با گلوکز شد و نارسایی سلول های بتا را به تأخیر انداخت، با این که همچنان قند خون در این حیوانات بالا بود.
نتیجه گیری
این مطالعه نشان داد که نارسایی سلول های بتا یک وضعیت ثابت و برگشت ناپذیر نیست، بلکه حالتی انعطاف پذیر و تا حدی قابل بازیابی است. با خارج کردن جزایر دیابتی از محیط تنش زای بدن، اکثر آن ها (~۶۰ درصد) توانستند پاسخ گویی به گلوکز را تا حدی بازیابی کنند. نقشه ژنتیکی دقیق این فرآیند بازیابی، منبع ارزشمندی برای جامعه پژوهشی دیابت فراهم می کند و می تواند مسیر درمان های هدفمند را هموار کند. نویسندگان بر بازیابی عملکردی نه صرفاً بازگشت سلولی، و بر ضرورت انجام کارآزمایی های بالینی برای بررسی اثربخشی مهارکننده های JAK در بهبود کنترل قند خون در بدن تأکید کردند.
منبع:
https://www.news-medical.net/news/20251014/Scientists-revive-diabetic-beta-cells-revealing-a-new-path-to-restore-insulin-function.aspx