اهداف جدیدی برای کاهش آسیب به عروق خونی در دیابت

9ژوئیه 2018 - در دیابت، سلولهای اندوتلیال که به طور محکم به هم بافته شده اند و رگ های خونی ما را مفروش می کنند و همچنین نیروگاه های تامین انرژی این سلول ها، تخریب می شوند. این دو رویداد، اولین اتفاقاتی هستند که در تخریب عروق به دلیل دیابت رخ می دهند. در حال حاضر دانشمندان شواهدی از دخالت یک عامل دیگر در تخریب عروق بدست آورده اند.

یک مطالعه ی جدید نشان داد که غلظت آنزیمPDIA1، که باعث ایجاد هوموستازی سالم سلولهای اندوتلیال و همچنین تولید عروق خونی جدید می شود، در دیابت کاهش می یابد، در حالی که فعالیت Drp1، که یک تنظیم کننده اصلی فیژن یا تجزیه است و توسط  PDIA1تنظیم می شود، افزایش می یابد. محققان کالج پزشکی جورجیا در دانشگاه آگوستا گزارش این تحقیق را در مجله Cell Reports منتشر نمودند.

دکتر Ushio-Fukai، نویسنده ی مسئول این تحقیق و متخصص زیست شناسی عروق در مرکز زیست شناسی عروق و کالج پزشکی جورجیا، می گوید: این عدم تعادل موجب تخریب سلول های اندوتلیال و میتوکندریهای آنها می شود، و یک چرخه ی معیوب را آغاز می کند که در آن گونه های اکسیژن بیش از حد فعال یا ROS که بوسیله میتوکندریها ایجاد می شوند، خود باعث تخریب بیشتر میتوکندریها شده و با اکسیداسیون بیشتر Drp1 و افزایش فعالیت آن، حتی مقادیر بیشتری ROS تولید می شود و یک چرخه ی معیوب شکل می گیرد.

Ushio-Fukai  می گوید: فیژن باعث قطعه قطعه شدن میتوکندری ها و افزایش ROS می شود که به نوبه ی خود باعث اکسیداسیون Drp1 می گردد. در این شرایط چسب بیولوژیکی که سلولهای اندوتلیال را به هم متصل می کند، شروع به جدا شدن از یکدیگر می کند و سلول هایی که قبلا به هم متصل بودند، از هم جدا می شوند.

Ushio-Fukai  می گوید: این وضعیت سبب نفوذ پذیر شدن عروق و نشت مواد از عروق می شود در این حالت سلول های التهابی مانند ماکروفاژها وارد عمل شده و باعث اختلال بیشتر می شوند. دانشمندان می گویند که این اکتشاف، اهداف جدیدی را برای درمان بیماری هایی که با پیری و مرگ سلولهای اندوتلیال مرتبط هستند، مانند دیابت، بیماری های قلبی عروقی و اختلالات مرتبط با سن، فراهم می کنند.مداخلات احتمالی عبارتند از: بازگرداندن تعادل سالمبین  PDIA1 و Drp1 و یا کاهش استرس اکسیداتیو که تعادل را در دیابت و سایر بیماری ها از بین می برد.

Ushio-Fukai  می گوید: واضح است که عملکرد اندوتلیال در شرایطی مانند دیابت و پیری دچار اختلال می شود. اگر ما بتوانیم عملکرد سلولهای اندوتلیال را بهبود بخشیم، می توانیم سلامت عروق خونی را حفظ کنیم. ما می دانیم که تولید مقداری ROS برای انجام انواع مختلفی از اعمال بدن ضروری است، اما تولید ROS در مقیاس زیاد با پیری در سراسر بدن ارتباط دارد.در داخل سلول های اندوتلیال، میتوکندریها مسئولیت تولید سوخت سلولی یعنی ATP، را بعهده دارند، در واقع ROSیا گونه های فعال اکسیژن که عمدتا بصورت سوپراکسید و پراکسید هیدروژن هستند، ابتدا به عنوان سوخت تولید می شوند و به نوبه خود به سوخت و ساز میتوکندری کمک می کنند.

Ushio-Fukai  می گوید: در واقع، سطح نرمالی از ROS در واقع PDIA1 را فعال می کند و یک مولکول سیگنال دهنده برای آنژیوژنز یا تشکیل عروق خونی جدید است، اما سطوح بالای ROS در دیابت باعث کاهش فعالیت PDIA1 شده که به نوبه ی خود موجب کاهش آنژیوژنز می شود.در این محیط به شدت اکسیداتیو، اکسیداسیون و فعالیت Drp1 افزایش می یابد.عدم تعادل در سایر رویدادهای ناسالم که شامل فیژن و فیوژن میتوکندری ها نیز می شود، سبب تولید مقادیر بیشتریROS شده و یک سیکل معیوب ایجاد می کند.هنگامی که دانشمندان تولیدPDIA1 را در سلولهای اندوتلیال جدا شده از عروق خونی انسان، خاموش کردند، شواهدی بیشتری از اهمیت این پروتئین برای حفظ عملکرد سلول های اندوتلیال یافتند.پس از حذف PDIA1، سلولهای اندوتلیال شروع به پیر شدن کرده و رشد و تکثیر سلولی آنها کاهش یافت و همچنین آنژیوژنز و توانایی اتساع آنها دچار اختلال شد.

آنها دریافتند که حذف PDIA1 برتنظیم سطوح ROS در سلول های اندوتلیال تاثیر گذاشته و سبب افزایشROS  بمیزان اندک در داخل سلول های اندوتلیال و اختلال عملکرد میتوکندریها می شود، سپس میزان تولیدROS  توسط میتوکندریها بطور قابل توجهی افزایش می یابد.میتوکندریها، که معمولا در حالت دائمی تقسیم و همجوشی(fission and fusion)هستند، با حذفPDIA1 از سلولهای اندوتلیال، تنها قطعه قطعه می شوند و دیگر به همدیگر نمی پیوندند.

محققان نشان دادند کهPDIA1 به طور مستقیم نقش مهمی در تنظیم عملکرد فیژن یا تقسیم وابسته بهDrp1  دارد، آنها توانستند با تحویل مستقیم مقادیر بیشتری PDIA1 به سلولهای اندوتلیال و میتوکندری های این سلولها، از تجزیه ی بیش از حد میتوکندری ها جلوگیری کنند. بررسی ارتباط موجود بینPDIA1  وDrp1، نشان داد که با خاموش کردن PDIA1 در سلولهای اندوتلیال، میزان Drp1 بطور چشمگیری افزایش می یابد.استفاده از مهار کننده ی  Drp1، به نوبه خود، از تجزیه ی میتوکندریها، مرگ سلول های اندوتلیال و اختلال در توانایی تشکیل مویرگ ها جلوگیری می کند.

التیام زخم یک مشکل بزرگ در دیابت است، که تا حدودی مربوط به اختلال در آنژیوژنز می باشد. محققان این موضوع را در یک مدل موش دیابت نوع 2 مبتلا به زخم پای دیابتی بررسی کردند. آنها دریافتند که بیان PDIA1 در پوست موشهای مدل دیابت نسبت به موش های سالم به شدت کاهش یافته است.هنگامی که محققان مقداری PDIA1 طبیعی را به سلول های اندوتلیال عروق موش های دیابتی انتقال دادند، غلظت پروتئینهای التیام دهنده ی زخم به حالت طبیعی بازگشت و زخم بهبود یافت. محققان همچنین دریافتند کهبهبودی زخم در موشهای فاقد PDIA1 دچار اختلال می شود و بازگرداندن غلظت این پروتئین به حالت طبیعی، بهبود زخم را به حالت نرمال باز می گرداند.

Ushio-Fukai  می گوید: ما نشان دادیم که بهبودی زخم در موش های دیابتی می تواند با جلوگیری از پیری و مرگ سلول های اندوتلیال به حالت نرمال بازگردد. گامهای بعدی ما شامل توسعه ی یک مهارکننده Drp1 برای استفاده ی بالینی می باشد. دانشمندان MCG همچنین به دنبال ابداع سیستم هایی برای تحویلPDIA1  هستند، از جمله استفاده از بسته های بیولوژیکی به نام exosomes، که سلول ها برای برقراری ارتباط و مبادله ی محتویات از آن استفاده می کنند. سلول های اندوتلیال سالم همچنین اکسید نیتریک تولید می کنند که یک اتساع دهنده ی کلیدی برای عروق خونی می باشد.

منبع و سایت خبر:

Cell Reports, 2018; 23 (12): 3565 DOI: 10.1016/j.celrep.2018.05.054

www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180709101158.htm