یک کاندید دارویی جدید برای دیابت

28 ژوئیه 2020 - محققان دانشگاه آلاباما در بیرمنگام و موسسه ی Southern Research، یک کاندید دارویی جدیدی را شناسایی کرده اند که پیشرفت عمده ای را در درمان دیابت ایجاد خواهد کرد. آزمایش این دارو بر روی جزایر جداشده از لوزالمعده ی انسان و موش، کشت سلولهای موش و موش صحرایی و مدلهای حیوانی دیابت نوع 1 و نوع 2 ، سبب بهبود قابل توجه چهار ویژگی مضر دیابت گردید: هایپرگلایسمی، هایپرگلوکاگونمی( افزایش در هورمون گلوکاگون)؛ تولید بیش از حد گلوکز توسط کبد و کبد چرب که به استئاتوز کبدی معروف است.

این نامزد دارویی با نام " SRI-37330" ، یک مولکول کوچک غیر سمی است که به طور موثری موشها را از دیابت القا شده توسط استرپتوزوتوسین و چاقی نجات داده و هومئوستازی گلوکز را بهبود می بخشد.

مقاله ی منتشر شده در مجله Cell Metabolism خواص ضد دیابتی قوی این ترکیب شیمیایی را که به تازگی طراحی شده است، توصیف کرد. محققان، به رهبری دکتر Anath Shalev ، مدیر مرکز جامع دیابت UAB ، گفتند: در مقایسه با روشهای درمانی فعلی دیابت، این ترکیب ممکن است یک روش متمایز ، مؤثر و بسیار مفید برای درمان دیابت ارائه دهد.

دکتر Shalev ، گفت: اگرچه ایمنی و کارآیی SRI-37330 در انسان هنوز مشخص نشده است، اما آزمایش آن بر روی جزایر انسانی بسیار مؤثر بود، این داروی خوراکی، فراهمی زیستی خوبی را ارائه داد و موش ها آن را به خوبی تحمل کردند.

دارویSRI-37330 ، حاصل دو دهه تحقیق توسط دکتر Shalev و همکارانش، پس از استفاده از روشهای غربالگری با توان بالا برای یافتن یک ترکیب دارویی از میان 300000 ترکیب و بهینه سازی شیمیایی دارویی گسترده در موسسه ی Southern Research است، که مقر آن در بیرمنگام می باشد.

بیماری دیابت بر دو هورمون انسولین و گلوکاگون تأثیر می گذارد. در افراد سالم، انسولین به سلولها کمک می کند تا هنگامیکه سطح گلوکز در خون بالا می باشد آن را از خون جذب کنند، و گلوکاگون به کبد کمک می کند تا هنگامیکه سطح گلوکز پایین است، گلوکز را به جریان خون آزاد کند. در دیابت، ترشح انسولین کاهش می یابد، حساسیت سلولی به انسولین کاهش می یابد، و انتشار گلوکاگون بیش از حد مورد نیاز افزایش می یابد. این می تواند باعث ایجاد یک چرخه ی معیوب در افزایش سطح قند خون شود.

به نظر می رسد داروی  SRI-37330، بر جزایر لوزالمعده که این دو هورمون را تولید می کنند و همچنین بر کبد تاثیرات مفیدی را اعمال کند.

دیابت 425 میلیون نفر را در سراسر جهان مبتلا کرده است. این بیماری همه گیر در حال رشد است، و مطالعات بالینی به رهبری دکتر Shalev ، نشان می دهد که داروی بالقوه SRI-37330 می تواند در هر دو بیماری دیابت نوع 1 و نوع 2 از جمله برای افراد لاغر و چاق مفید باشد. همچنین، به نظر می رسد بیماری دیابت یک بیماری هم آیند در همه گیری فعلی COVID-19 است.

مبتلایان به پیش دیابت نیز ممکن است از تاثیرات مفید این داروی بالقوه بهره مند شوند. علاوه بر این، اثر SRI-37330 در کاهش کبد چرب در موش ها نشان داد که این دارو ممکن است پتانسیل درمان بیماری کبد چرب غیر الکلی را داشته باشد.

مسیر کشف SRI-37330 از 18 سال پیش آغاز شد، هنگامی كه دکتر Shalev و همكارانش پروتئین TXNIP[1]  را - با تلفظ "tix-nip" - به عنوان پروتئینی که بیان ژن آن به شدت توسط گلوكز در جزایر لوزالمعده ی انسانی القا می شود، شناسایی كردند. تحقیقات آنها نشان داد كه TXNIP بر عملکرد و بقای جزایر تأثیر منفی می گذارد، و ممكن است نقش مهمی در دیابت داشته باشد.

در تحقیقات قبلی، دکتر Shalev و همکارانش همچنین نشان دادند كه TXNIP در مدلهای موشهای مختلف دیابت و جزایر انسانی دیابتی افزایش یافته است، و حذف ژن TXNIP از موشها در برابر دیابت محافظت می كند و اثرات مفیدی بر بیولوژی جزایر پانكراس دارد. درمجموع، این داده ها حاکی از آن است که جستجوی مهار کننده برای TXNIP می تواند یک روش جدید برای درمان دیابت ارائه دهد.

جزئیات مطالعه

برخی از جزئیات مطالعه ی حاضر که شامل 10 سال تحقیق است شامل اثر مهاری SRI-37330 در ژن TXNIP است. SRI-37330 ، فعالیت پروموتر TXNIP را تا 70 درصد مهار کرد و یک مهار وابسته به دوز mRNA و پروتئین TXNIP را نشان داد.

تعیین توالی RNA جزایر پانکراس جدا شده از انسان تحت درمان با  SRI-37330 نشان داد که سیگنالینگ TXNIP ، توسط کاهش بیان و افزایش بیان تعدادی از ژن ها، مهار شده است. تحقیقات بیشتر نشان داد که SRI-37330 به طور خاص TXNIP را مهار می کند، اما سایر اعضای خانواده arresin یا رونویسی عمومی را مهار نمی کند.

آزمایشگاه Shalev قبلاً نشان داده بود که مهار غیر اختصاصی سیگنالینگ TXNIP ، توسط داروی verapamil (مسدود کننده ی کانال کلسیم) دارای اثرات مفیدی بر افرادی است که اخیرا به دیابت نوع 1 مبتلا شده بودند، و این نشان می دهد که این روش ممکن است برای انسان عملی باشد.

توجه داشته باشید که SRI-37330 در کاهش TXNIP در محدوده ی نانومولار مؤثر است، دارای فراهمی زیستی خوراکی 95 درصد است، هیچ سمیت سلولی را در شرایط آزمایشگاهی و در موش ها، حتی در دوزهایی حدود 10 برابر بالاتر از دوز درمانی آن، نشان نمی دهد و قبلاً نیز جواب سنجش جهش زایی Ames ، مهار CYP450 ، مهار hERG برای آن منفی بوده است و Eurofins SafetyScreen برای تاثیرگذاری خارج از هدف این دارو، از جمله مهار کانال های کلسیم منفی بوده است.

جالب توجه اینکه ، افزودن SRI-37330 به آب آشامیدنی موشهای چاق db /db دیابتی، -یک مدل شدید دیابت نوع 2 -، طی چند روز منجر به عادی سازی قند خون آنها شد. به طور مشابه ، SRI-37330 همچنین از موش ها رادر برابر دیابت ناشی از استرپتوزوتوسین- یک الگوی دیابت نوع 1- محافظت کرد. توجه داشته باشید که SRI-37330 ، حتی نسبت به دو داروی ضد دیابتی خوراکی پیشرو: متفورمین و empagliflozin ، قند خون را بهتر کنترل نمود.

دکتر Shalev، گفت: با توجه به این واقعیت که استفاده از SRI-37330 پس از شروع دیابت آشکار نیز مؤثر است، همچنین هنگامی که فقط دو بار در روز با استفاده از گاواژ خوراکی(لوله ی تغذیه) تجویز شد، نتایج بسیار امیدوار کننده ای را ارائه نمود، احتمال اینکه SRI-37330 ، در نهایت به عنوان یک داروی خوراکی برای افراد مبتلا به دیابت نوع 1 نیز تایید شود، را افزایش می دهد.

با کمال تعجب ، SRI-37330 ابتدا با کاهش سطح گلوکاگون سرم و مهار تولید گلوکز پایه از کبد، سطح گلوکز خون را کاهش می دهد. این روش عملکرد با داروهای ضد دیابتی که در حال حاضر استفاده می شوند بسیار متفاوت است.

علیرغم این که SRI-37330 ، سبب کاهش میزان انتشار گلوکاگون از جزایر لوزالمعده و کاهش تولید گلوکز توسط کبد می شود، این مهارکننده سبب هیچگونه وقوع هیپوگلایسمی نمی شود و یا مسئول هیپوگلیسمی در موش ها، حتی در زمینه ی هیپوگلیسمی ناشی از انسولین نیست.

نتیجه ی حیرت انگیز دیگر و بر خلاف تلاش های قبلی برای مهار عملکرد گلوکاگون برای درمان دیابت، این مهارکننده کبد چرب شدید مشاهده شده در موش های چاق دیابتی db/db ، به طرز چشمگیری بهبود می بخشد و این کنجکاوی ما را بر می انگیزد. دکتر Shalev، گفت: SRI-37330 ممکن است در زمینه بیماری کبد چرب غیر الکلی نیز مفید باشد، عارضه ای که اغلب با دیابت و یا چاقی همراه است.

دکتر Shalev، گفت: به طور خلاصه، مطالعات ما یک quinazoline sulfonamide جایگزین جدید، به نام SRI-37330 را شناسایی كرده است، كه بصورت خوراكی قابل دسترسی است، دارای مشخصات ایمنی مطلوبی است که بیان و سیگنال دهی TXNIP در جزایر موش و انسان ، ترشح و عملكرد گلوكاگون و تولید گلوکز کبدی را مهار و استئاتوز کبدی را کاهش داده و اثرات ضد دیابتی قوی را در مدلهای موش دیابت نوع 1 و 2 نشان می دهد.

منبع:

Cell Metabolism, 2020; DOI: 10.1016/j.cmet.2020.07.002

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/07/200728113559.htm