کشف مکانیسم جدیدی درباره ی عملکرد متفورمین

22 اکتبر 2018 - محققان مکانیسم جدیدی را در مورد عملکرد یک داروی رایج دیابت که خط اول درمان برای این بیماری است، کشف کرده اند. این مکانیسم ممکن است کاربرد این دارو را گسترش دهد و همچنین راههای جدید و قابل توجهی را برای توسعه ی داروهای جدید بگشاید.

محققان در کشت سلولی و در یک مدل حیوانی نشان دادند که متفورمین به طور مستقیم به آنزیم لیپید فسفاتاز SHIP2 متصل می شود و فعالیت آن را کاهش می دهد.

برای چندین دهه، متفورمین به عنوان اولین خط درمان دیابت نوع 2، با مهار تولید گلوکز در کبد به کاهش میزان قند خون کمک کرده است. متفورمین همچنین به افزایش جذب و استفاده ی عضلات از گلوکز کمک می کند.
تاثیر متفورمین بر کاهش تولید گلوکز کبدی به احتمال زیاد از طریق زنجیره تنفسی میتوکندری صورت می گیرد. با این حال، تا به امروز مکانیسمی که از طریق آن، این دارو سبب افزایش جذب گلوکز در بافت عضلانی می گردد، ناشناخته مانده است.
یک گروه تحقیقاتی به رهبری پروفسورSanna Lehtonen  در دانشگاه هلسینکی در حال حاضر با استفاده از کشت های سلولی و در یک مدل حیوانی نشان دادند که متفورمین به طور مستقیم به لیپید فسفاتاز SHIP2 متصل می شود و فعالیت آن را کاهش می دهد. کاهش فعالیت SHIP2  باعث افزایش جذب گلوکز توسط سلول های عضلانی و کاهش مرگ سلولی پودوسیتها یا سلول های اپیتلیال گلومرولی[1] می شود.
لیپید فسفاتاز SHIP2، مسیر سیگنالینگ انسولین را سرکوب می کند. مطالعات پیشین از طریق مدل های حیوانی نشان داده اند سطح لیپید فسفاتاز SHIP2 در کلیه، عضلات و بافت چربی افراد مبتلا به دیابت افزایش می یابد. افزایش لیپید فسفاتاز SHIP2 باعث کاهش توانایی بافت برای واکنش به سیگنالینگ انسولین و کاهش جذب گلوکز توسط آن بافت می شود. افزایش غلظت لیپید فسفاتاز SHIP2 باعث افزایش مرگ سلولی برنامه ریزی شده ی پودوسیت ها می شود.
گروه پرفسور Lehtonen علاوه بر مدل حیوانی، از نمونه های بیماران نیز در این مطالعه استفاده کردند. تجزیه و تحلیل آنها نشان داد که در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که تحت درمان با متفورمین نبودند، فعالیت SHIP2 در کلیه ها افزایش یافته است، علاوه بر این، کاهش پودوسیتها در آنها قابل توجه است. در افراد تحت درمان با متفورمین، فعالیت SHIP2 نسبت به افراد غیر دیابتی تفاوتی نکرده است، در حالیکه کاهش تعداد پودوسیتها نیز کمتر از افرادی است که تحت درمان با سایر داروهای دیابت بودند. پرفسور  Lehtonen می گوید: نتایج ما نشان می دهد که لیپید فسفاتاز SHIP2 نقش مهمی در تنظیم متابولیسم گلوکز و مرگ سلولی در پودوسیت ها دارد. بنابراین تنظیم فعالیت SHIP2 با متفورمین یا یک عامل دارویی مناسب برای مدیریت دیابت نوع 2 و به ویژه برای جلوگیری از بیماری کلیوی دیابتی، بسیار مهم است.
با توجه به اثرات متنوع متفورمین بر بدن، تحقیقات زیادی برای درک مکانیسم عمل آن و استفاده از آن در درمان بیماری هایی غیر از دیابت در آینده در حال انجام است ، درک بهتر مکانیزم عملکرد آن همچنین به درمان دقیق گروه هایی از بیماران که می توانند از فواید آن بهره مند شوند، کمک می کند.

پرفسورLehtonen  می گوید:  به همراه نتایج تحقیقاتی که بهار سال گذشته، توسط پروفسورGroop  و دکتر Tuomi منتشر شد، یافته های گروه من اهمیت متفورمین را در درمان گروه خاصی از بیماران مبتلا به دیابت برجسته می کند.
بر اساس تحقیقات پروفسورGroop  و دکتر Tuomi  و همکارانشان[2]، می توان دیابت را به پنج زیر گروه مختلف تقسیم کرد، که یکی از آنها دیابتی است که در آن افراد شدیدا به انسولین مقاوم می شوند. بیماران مبتلا به این نوع دیابت، در معرض خطر فوق العاده بالایی برای بیماری کلیوی دیابتی هستند. محققان بر این باورند که این گروه به ویژه می تواند از درمان با متفورمین سود ببرند.
نتایج حاصل از گروه Lehtonen از این دیدگاه پشتیبانی می کند.

پرفسورLehtonen می گوید: یافته های ما ثابت می کند که متفورمین می تواند بیماران را از آسیب های کلیوی با سرکوب فعالیت SHIP2 محافظت کند. این یک مکانیسم مستقیم جدید است که از طریق آن متفورمین کلیه ها را از آسیب ناشی از دیابت محافظت می کند. Lehtonen   اشاره می کند با توجه به یافته های اخیر، متفورمین با تأثیر بر میکروبیوتای روده نیز بر متابولیسم تاثیر می گذارد.

موارد استفاده ی جدید - داروهای جدید؟

شناسایی مکانیسم های جدید از عملکرد متفورمین می تواند موارد استفاده از متفورمین را در خارج به حوزه ی دیابت- برای درمان بیماری های دیگر، نظیر سرطان و بیماری های قلبی عروقی- گسترش دهد هم اکنون تحقیقات در این زمینه ها و همچنین در تنظیم پیری ادامه دارد.
Lehtonen می گوید: مطالعه ی جدید ما اهمیت SHIP2 را به عنوان یک هدف دارویی برجسته نمود. مطالعات قبلی از این مفهوم پشتیبانی می کنند، اما دانستن اینکه متداول ترین داروی دیابت دقیقا از طریق SHIP2 عمل می کند، ما را تشویق می نماید تا در جستجوی بازدارنده های جدیدی برای مهارSHIP2   باشیم که مؤثرتر از متفورمین عمل کنند. دیابت یکی از بیماری هایی است که بیشترین شیوع را در جهان دارد.

منبع و سایت خبر:

The FASEB Journal, 2018; fj.201800529RR DOI: 10.1096/fj.201800529RR

www.sciencedaily.com/releases/2018/10/181022122920.htm