پژوهشگران اسکریپس علت مولکولی گروهی از اختلالات خودایمنی نادر را کشف کردند

20 دسامبر 2018- یک تیم از محققان مرکز تحقیقات Scripps ، یک علت مولکولی را برای گروهی از اختلالات خودایمنی نادر که در آن سیستم ایمنی بدن سلول های سالم خود را مورد حمله قرار می دهد، کشف کرده است.

این کشف، که در 18 دسامبر در مجله ی Nature Communications منتشر شده است، اطلاعات بیشتری را در مورد نقش یک پروتئین در بیماریهای خود ایمنی ارائه می دهد. از جمله ی این اختلالات خودایمنی، می توان به سندرم  Singtel-Mertenیا SMS ،  سندرم Aicardi-Goutières ، familial chilblain lupus ، سندرم های proteasome associated autoinflammatory ، و بسیاری از بیماریهای خودایمنی دیگر که در آنها تحریک نامناسب اینترفرون دخالت دارد، اشاره کرد.

پرفسور Patrick Griffin ، استاد و یکی از مدیران دپارتمان پزشکی مولکولی مرکز تحقیقات اسکریپس در پردیس دانشگاه فلوریدا می گوید: اینترفرون یک عنصر کلیدی در خط اول دفاع بدن ما در برابر عوامل بیماریزا است. اینترفرون نام خود را بدلیل مختل نمودن(interferes) توانایی ویروس در ساخت نسخه های ویروسی، بدست آورده است. سیستم ایمنی به ژنی بنام RIG-I[1] ، برای ارسال پیام بمنظور آزادسازی اینترفرون زمانی که نشانگرهای ویروسی خاص وارد بدن می شوند، متکی است. RIG-I باید تعیین کند که این نشانگرها دارای منشاء خارجی هستند یا متعلق به خود بدن می باشند. دانشمندان دقیقا نشان دادند که چگونه اشتباهات در یک سیستم اصلاح مولکولی ممکن است منجر به سردرگمی و خارج از کنترل شدن سیگنالینگ اینترفرون شود و در نهایت منجر به بیماری خودایمنی گردد.

پرفسور Jie Zheng ، دانشیار فوق دکترا و نویسنده اول این مطالعه می گوید: کشف مکانیسم مولکولی اختلال در تنظیم RIG-I  بواسطه ی اشتباه در سیستم اصلاح RNA ، می تواند به شناسایی و درمان سندرم  Singtel-Mertenیا SMS و سایر اختلالات خود ایمنی از جمله دیابت نوع 1 کمک کند.

موسسه ملی سلامت تخمین زده است که بیش از 20 میلیون آمریکایی از اختلالات خود ایمنی رنج می برند. این اختلالات عبارتند از آرتریت روماتوئید، پسوریازیس، بیماریهای التهابی روده ، مولتیپل اسکلروز، لوپوس، دیابت نوع 1 و ده ها اختلال دیگر. درمان های بی خطر و موثر برای چنین اختلالاتی بسیار اندک است، زیرا اطلاعات ما در مورد علل و چگونگی ایجاد آنها، و اینکه چرا شیوع این بیماریها در حال افزایش است، بسیار کم است.

موارد ابتلا به SMS بسیار نادر است و تنها چند مورد در متون پزشکی توضیح داده شده است. بیماران مبتلا به این سندرم به مشکلات استخوانی، قلبی، عضلانی و پوستی در اوایل دوران کودکی، مبتلا می شوند که عمدتا به علت التهاب مزمن ناشی از سیستم ایمنی بیش از حد فعال در این افراد است. هدف دانشمندان کشف چگونگی دخالت دو جهش RIG-I در تحریک خود ایمنی و بروز سندرم SMS بود.

اکثر ویروسها دارای ژنهایی هستند که از اسید ریبونوکلئیک یا  RNAساخته شده اند که پسر عموی ماده زنتیکی DNA می باشد . RIG-I به عنوان اولین ردیاب هشدار دهنده RNA ویروسی عمل می کند و قادر است پاسخ ایمنی ضد ویروسی گسترده ای، از جمله انتشار اینترفرون را القا کند. دانشمندان نشان دادند که جهشهایی که در RIG-I اتفاق می افتد این پروتئین سنسور را فعال می کند، بطوریکه حتی زمانی که این پروتئین در معرض نشانگرهای غیر ویروسی، یعنی" RNA های خودی" قرار می گیرد، سبب القای پاسخهای ایمنی می شود. هدف این مطالعه کشف جزئیات مولکولی چگونگی بروز این اتفاق بود.

پروتئینRIG-I ، یک پروتئین بزرگ با عناصر انعطاف پذیر است و بنابراین مطالعه ی آن با استفاده از تکنیک های استاندارد سخت است. اما پرفسور گریفین از فناوری پیشرفته ای به نام HDX-MS[2] استفاده نمود که به دانشمندان کمک می کند تا ساختارها و دینامیک چنین پروتئین هایی را تجزیه و تحلیل کنند. در این مطالعه او و تیمش از HDX-MS برای بررسی ساختار RIG-I عادی و جهش یافته استفاده کرده و اساسا رمز و راز این که چگونه این جهش ها موجب اختلال در تشخیص RNA خودی از RNA  ویروسی می شوند را حل کردند.

دانشمندان متوجه شدند که RIG-I دارای بخش خاصی است که عمدتا تحت پوشش است و پنهان نگه داشته می شود. هنگامی که RIG-I با RNA ویروسی مواجه می شود و آن را تشخیص می دهد، بنظر می رسد این بخش کمی نوسان کرده و باز می شود و بنابراین برای اتصال به یک پروتئین دیگر به نام MAVS در دسترس قرار می گیرد. این همان رویدادی است که باعث تحریک پاسخ ایمنی می شود. گریفین و همکارانش دریافتند که دو جهش مرتبط با سندرم SMS از طریق راه های متفاوتی باعث می شوند که بخش کلیدی RIG-I باز شود و احتمالا به MAVS متصل شده و موجب پاسخ ایمنی شود.

دانشمندان اکنون از داده های خود برای یافتن راهی برای هدف قرار دادن RIG-I جهش یافته، استفاده می کنند تا سیگنال های نامناسب آن را به MAVS بلاک کرده و از این طریق باعث کاهش پاسخ های خودایمنی شوند.

پرفسور گریفین می گوید: این درک جدید و دقیق از اختلال عملکرد RIG-I ممکن است نه تنها بینش هایی راجع به علل شایع اختلالات خود ایمنی ایجاد کند، بلکه نحوه ی عملکرد معمول RIG-I را در تشخیص ویروس ها مشخص می کند، کشفی که ممکن است به توسعه ی داروهای ضد ویروسی جدید کمک کند.

منبع:

https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2018/20181218-griffin-autoimmunity.html

https://www.news-medical.net/news/20181220/Scripps-Research-finds-molecular-cause-of-a-group-of-rare-autoimmune-disorders.aspx