محققان اولین بیمار مبتلا به اختلالات در خانواده ی ژنیSLC28 را شناسایی کردند

5  فوریه 2019 - یک تیم تحقیقاتی برای اولین بار یک مورد بیمار مبتلا به اختلالات در یک ترانسپورتر نوکلئوزیدی از خانواده ی ژنی SLC28 را توصیف کردند، این خانواده ی ژنی مجموعه ای از ژن هایی هستند که تاکنون ارتباط آنها با پاتولوژی انسانی شناخته نشده بود. به ویژه، در این مطالعه ی جدید، جهشهایی در ژن SLC28A1شناسایی شده است که می توانند بر سنتز پروتئین hCNT1 تأثیر گذارند و بنابراین متابولیسم پیریمیدین ها(ترکیبات ارگانیکی که نقش کلیدی در فیزیولوژی سلولی دارند) را تغییر  دهند.این مطالعه ی جدید در مجله ی BBA Molecular Basis of Disease منتشر شده است.

نوکلئوزیدها بیومولکول های ضروری برای زندگی

نوکلئوزیدها بیومولکول هایی هستند که از اتصال یک باز نیتروژنی(adenine، guanine، cytosine، thymine) به یک مولکول قند (پنتوز) ساخته می شوند و وجود آنها در بسیاری از فرایندهای بیولوژیکی (سنتز اسیدهای نوکلئیک، متابولیسم انرژی و غیره) ضروری است. این بیومولکول ها می توانند توسط سلولها به روشde novo یا "سنتز نوین" سنتز شوند و یا می توانند از فضای خارج سلولی از طریق پروتئین های غشایی بنام انتقال دهنده های نوکلئوزیدی(nucleoside transporters)که از دو خانواده ژنی بنامهایSLC28  و SLC29 کد و گروه بندی می شوند، به داخل سلول منتقل گردند.

به طور خاص، انتقال دهنده های نوکلئوزیدی خانواده ی SLC28، پروتئین های بسیار انتخابی هستند و با ترجیحات سوبسترایی (بیومولکول هایی که حمل می کنند) عمل می کنند. به طور کلی، آنها در کنترل پروسه هایی در سلول نقش دارند که نوکلئوزید را به صورت نوکلئوتید (نوکلئوزید های متصل به یک گروه اسید فسفرو) بازیافت و برای سنتز اسیدهای نوکلئیک مجددا استفاده می کنند.

جهش اولی که در خانواده ژنیSLC28 شرح داده شده است

به طور خاص، خانواده ژنیSLC29 شامل سه ژن می باشد که پروتئینهای  hCNT1، hCNT2  وhCNT3  را کد می کنند. این پروتئینها انتقال دهنده های نوکلئوزید[1](CNT) هستند. این مطالعه برای اولین بار جهشهایی را در ژنSLC28A1  که سنتز پروتئین hCNT1 را بعهده دارد، شناسایی نمود که باعث کاهش عملکرد این پروتئین می شود(که اولین اختلال ژنتیکی شناسایی شده در خانواده ژنSLC28  است).

به گفته پروفسور Anglada، عضو موسسه تحقیقاتی Sant Joan de Déu و مرکز تحقیقات کبد و بیماری های گوارشی، پروتئین hCNT1 یک انتقال دهنده ی اختصاصی برای نوکلئوزیدهای پیریمیدینی است، که دارای عملکردهای مختلف فیزیولوژیکی هستند که برخی از آنها به اندازه کافی شناخته نشده اند.

پروفسور Anglada گفت: پروتئین hCNT1 در کلیه جذب مجدد پریمیدینها(برخی از بازهای نیتروژنی اسیدهای نوکلئیک) را از خلال توبولها آسان می کند. این واقعیت می تواند توضیح دهد که چرا بیماران مبتلا به این جهش، دچار تغییرات بیوشیمیایی مانند پیریمیدینوری می گردند( اختلال متابولیسم پیریمیدین که مشخصه ی آن دفع عمده ی یوریدین و سیتیدین از طریق ادرار است).

جستجو برای جهش های جدید

در خانواده های ژنی کد کننده ی حاملین غشایی، تا کنون تنها ارتباط جهش های ژنSLC29A3 با آسیب شناسی ها در انسان کشف شده است. این ژن کد کننده ی پروتئین  hENT3، است که یک انتقال دهنده نوکلئوتیدی تعادلی است(ENT) که با چندین پاتولوژی ارتباط دارد.

براساس مطالعات قبلی، سندرمH، pigmented hypertricosis، دیابت بامزه وابسته به انسولین، بیماری RosaiDorfman و Faisalabad histiocytosis، بعضی از پاتولوژیهایی هستند که با جهش ژن SLC29A3-مرتبط با پروتئینhENT3-، مربوط هستند. در این زمینه، گروهی از پژوهشگران به رهبری پروفسور Angladaدر تشخیص اولین بیمار مبتلا به سندرم H در اسپانیا که یک بیماری نادر ژنی(2012  (Biochemical and Biophysical Research Communications است، شرکت داشتند.

در حال حاضر سی و چهار اختلال بالینی در انسان شرح داده شده است که به طور مستقیم یا غیر مستقیم بر متابولیسم نوکلئوزیدها تاثیر می گذارد. پروفسور Angladaمی گوید: علیرغم تعداد اندک پاتولوژیهای دخیل، همه چیز به این واقعیت اشاره دارد که تعداد ژن های دخیل، مهم هستند.

از تحقیقات پایه تا طراحی درمان های آینده

برخی از انتقال دهنده های نوکلئوزیدی می توانند راه ورود سایر مولکولها به سلول(داروهایی برای درمان تومور، بیماری های ویروسی و التهابی) باشند. بنابراین، این مولکول ها می توانند هدف اصلی جدیدی برای روش های درمانی بمنظور مهار رشد و تکثیر سلول های تومور یا کاهش التهاب باشند.

اگر چه مسیرهای متابولیکی سنتز دنوو و مسیرهای بازیافت سلولی مربوط به نوکلئوزیدها شناخته شده است اما هنوز در مورد چگونگی تنظیم و تعامل آنها شکها و تردیدهایی وجود دارد. کسب اطلاعات بیشتر در مورد شبکه های ژنتیک و پروتئینی که در مدل سازی مسیر ها شرکت می کنند و جزئیات بیشتر در مورد آنها که تعیین کننده ی نقش انتقال دهنده های نوکلئوزیدی در بازسازی سلول ها است، بعضی از چالش هایی است که باید در مطالعات آینده بررسی شوند.

پرفسور Anglada در نتیجه گیری خود گفت: در این حوزه از علم، مداخلات درمانی کم است. برخی از درمان های جبرانی برای باز گرداندن سطوح نوکلئوتیدها به میزان طبیعی، در گروهی از بیماری ها که بازیافت نوکلئوزیدها در آنها تحت تاثیر قرار گرفته است- که تعدادی از آنها تحت تخریب DNAمیتوکندریایی گروه بندی می شوند- انجام می گردد. با این حال، این نوع از درمانها در فازهای آزمایشی قرار دارند و هنوز به مرحله بالینی نرسیده اند.

منبع:

https://www.ub.edu/web/ub/en/menu_eines/noticies/2019/02/002.html

https://www.news-medical.net/news/20190205/Researchers-describe-first-case-of-patient-affected-by-dysfunctions-in-SLC28-gene-family.aspx

 



[1] concentrative nucleoside transporters