داروی رایج دیابت جنبه هایی از کنترل التهاب را در موش به نمایش گذاشت
9سپتامبر 2020 - داروی رایج دیابت یعنی متفورمین- مشتق شده از یک گیاه یاس بنفش- بیش از هزار سال است که از نظر دارویی استفاده می شود و هم اکنون برای صدها میلیون نفر در سراسر جهان به عنوان خط مقدم درمان دیابت نوع 2 تجویز می گردد. با این وجود دانشمندان به طور کامل نمی دانند که این دارو چگونه در کنترل قند خون تا این اندازه موثر است.
اکنون، محققان در موسسه ی Salk، اهمیت آنزیم های خاصی را در بدن برای عملکرد متفورمین کشف کردند. علاوه بر این، نتایج این تحقیق نشان داد که همین آنزیم ها، که توسط متفورمین تنظیم می شوند، جنبه هایی از التهاب را در موش ها کنترل می کنند، چیزی که این دارو به طور معمول برای آن تجویز نمی شود. این تحقیق که در ژورنالGenes & Development در تاریخ 10 سپتامبر سال 2020 منتشر شد، جدا از روشن کردن نحوه ی عملکرد متفورمین، برای درمان بسیاری از بیماری های التهابی نیز اهمیت دارد.
پرفسور Reuben Shaw، استاد آزمایشگاه زیست شناسی مولکولی و سلولی در سالک و نویسنده ارشد این مقاله، گفت: این یافته ها به ما اجازه می دهد دقیقاً آنچه متفورمین در سطح مولکولی انجام می دهد را بررسی کنیم. این درک دقیقتر از نحوه ی عملکرد این دارو از این جهت مهم است که علاقه مندی در مورد هدف قرار دادن این مسیرها نه تنها برای دیابت بلکه برای بیماریهای ایمنی و سرطان در حال افزایش است.
محققان به مدت 20 سال می دانستند که متفورمین، یک کلید اصلی متابولیکی را فعال می کند، پروتئینی به نامAMPK ، که انرژی سلول را در شرایط کمبود مواد مغذی حفظ می کند و پس از ورزش به طور طبیعی در بدن فعال می شود.
دوازده سال پیش، پرفسور Shaw کشف کرد که در سلولهای سالم، AMPK شروع به ایجاد یک اثر آبشاری می کند، و دو پروتئین به نام Raptor و TSC2 را تنظیم می کند، که منجر به مهار مجموعه پروتئینی به نامmTORC1[1] می شود. این یافته ها به توضیح توانایی متفورمین در جلوگیری از رشد سلولهای توموری کمک کرد، حوزه ای از تحقیقات که پس از کشف پرفسور Shaw و دیگران در آغاز دهه ی 2000 ، در مورد ارتباط AMPK با یک ژن خوب سرکوبگر سرطان[2] با هیجان آغاز شد.
اما طی این سالها، بسیاری از پروتئینها و مسیرهای دیگری که متفورمین آنها را تنظیم می کند، کشف شده اند، که این سوال را مطرح می کند که کدام یک از اهداف متفورمین برای پیامدهای مختلف و مفید درمان با متفورمین مهم هستند. در واقع، متفورمین در حال حاضر به عنوان یک روش درمانی ضد پیری در ایالات متحده وارد آزمایشات بالینی شده است، زیرا اثرات ضد پیری آن در میلیون ها بیمار کاملاً اثبات شده و عوارض جانبی آن حداقل است. اما اینکه AMPK یا اهداف آن Raptor یا TSC2 برای تأثیرات مختلف متفورمین چگونه مهم هستند، هنوز درک نشده است.
در این تحقیق جدید بر روی موش ها، پرفسور Shaw و همکارانش با روش ژنتیکی ارتباط پروتئین اصلی، یعنیAMPK را با سایر پروتئین ها قطع کردند، بنابراین آنها نمی توانستند سیگنال هایی ازAMPK دریافت کنند، به غیر از این مورد، آنها می توانستند عملکردی طبیعی داشته و از پروتئین های دیگر سیگنال ورودی دریافت کنند.
هنگامی که این موشها تحت رژیم غذایی پرچرب و محرک دیابت قرار گرفتند و سپس با متفورمین درمان شدند، این دارو دیگر اثرات مشابهی که در حیوانات دیابتی بر سلولهای کبدی به طور معمول داشت، را اعمال نکرد. این نشان می دهد ارتباط بین AMPK و mTORC1 برای تاثیر متفورمین بسیار مهم است.
محققان با مشاهده ژن های تنظیم شده در کبد، دریافتند که وقتی AMPK نمی تواند با Raptor یا TSC2 ارتباط برقرار کند، تاثیر متفورمین بر صدها ژن متوقف می شود. برخی از این ژن ها به متابولیسم لیپید (چربی) مربوط بودند که برخی از اثرات مفید متفورمین را توضیح می دهند. اما در کمال تعجب، بسیاری دیگر با التهاب مرتبط بودند. داده های ژنتیکی نشان داد که متفورمین، به طور معمول مسیرهای ضد التهابی را روشن می کند و برای ایجاد این اثرات بهAMPK ،TSC2 وRaptor ، نیاز دارد.
دکتر Jeanine Van Nostrand، دانشجوی فوق دکترا و نویسنده اول این مقاله از موسسه ی سالک می گوید: ما به دنبال نقش متفورمین در جلوگیری از التهاب نبودیم، بنابراین از تاثیر قوی ضدالتهابی این دارو متعجب شدیم.
افرادی که از چاقی و دیابت رنج می برند اغلب التهاب مزمن دارند که منجر به افزایش وزن گیری و سایر بیماری ها از جمله بیماری قلبی و سکته مغزی در آنها می شود. بنابراین، شناسایی نقش مهمی برای متفورمین و ارتباط متقابل AMPK وmTORC1 ، هم در کنترل قند خون و هم در التهاب نشان می دهد که چگونه متفورمین می تواند بیماری های متابولیکی را به روش های مختلف درمان کند.
متفورمین و ورزش نتایج مفید مشابهی دارند، و تحقیقات قبلی نشان داده است کهAMPK ، واسطه ای برخی از تأثیرات مثبت ورزش بر بدن است، بنابراین در میان سوالات دیگر، پرفسور Shaw و دکتر Van Nostrand ، قصد دارند در مورد سایر نقشهای Raptor وTSC2 ، از جمله نقش آنها در ایجاد تأثیرات مفید ورزش، تحقیق کنند .
پرفسور Shaw، گفت: اگر روشن کردن AMPK و خاموش كردنmTORC1 ، مسئول برخی از مزایای سیستمیك ورزش باشند، این بدان معناست كه ما می توانیم اثرات مفید ورزش را با متدهای درمانی جدید كه برای تقلید برخی از این اثرات طراحی شده اند، بهتر تقلید كنیم.
در همین حال، داده های جدید نشان می دهد که محققان باید استفاده ی بالقوه از متفورمین را در بیماری های التهابی، به ویژه مواردی که شامل التهاب کبد می شود، بخوبی بررسی نمایند. این یافته ها همچنین بهAMPK ،Raptor وTSC2 ، به عنوان اهداف بالقوه برای بیمارهای التهابی اشاره دارد. محققان معتقدند که باید تحقیق عمیق تری در مورد متفورمین و همچنین آگونیست های جدید AMPK و مهار کننده های mTOR، انجام دهند.
منبع:
https://www.news-medical.net/news/20200909/Common-diabetes-drug-controls-aspects-of-inflammation-in-mice.aspx