آگونیست دوگانه ی  FXR / TGR5 از پیشرفت نفروپاتی مرتبط با دیابت و چاقی جلوگیری می کنند

اسید های صفراوی لیگاندهای گیرنده ی هورمونی هسته ای فارنزوید ایکس(FXR) [1] و  گیرنده ی G protein–coupled  یا TGR5 هستند. این تحقیق نشان داد که FXR و TGR5 دارای نقش محافظتی در برابر بیماری کلیوی مرتبط با دیابت و چاقی می باشند.

در این تحقیق دانشمندان این موضوع را که آیا این اثرات به وسیله مسیرهای سیگنالینگ متفاوت یا هم افزا ایجاد می شوند، بررسی کردند.محققان آگونیستINT-767 را که یک آگونیست دو گانه یبرای گیرنده هایFXR / TGR5 بود را به موشهای DBA / 2J مبتلا به با دیابت( ناشی از استرپتوزوتوسین)، موش های db / db مبتلا به دیابت نوع 2 و موش های چاق C57BL / 6J که چاقی آنها ناشی از رژیم غذایی با چربی بالا بود، تزریق کردند. آنها همچنین اثرات آگونیست اختصاصیFXR  یعنی  obeticholic acid OCA یا و آگونیستINT-777  که آگونیست اختصاصی  TGR5 است را بر روی موش های دیابتی بررسی نمودند. آگونیستهای FXR OCA  وTGR5 INT-777  مسیرهای سیگنالینگ مجزایی را در کلیه که در پاتوژنز و درمان نفروپاتی دیابتی دخیل هستند، مدوله می کنند.

درمان موشهای DBA / 2J  و db / db با آگونیست دوگانه یINT-767 ، پروتئینوری را بهبود بخشید و از آسیب به podocyteها ، گسترش مزانژال و فیبروز توبولی- بینابینی جلوگیری کرد. آگونیست دوگانه یINT-767 اثرات هماهنگی را بر مسیرهای متعدد، از جمله تحریک یک آبشار سیگنالینگ که در آن پروتئین کیناز فعال شده با AMP، سیرتوئین 1، PGC-1α، سیرتوئین  3، گیرنده ی α وابسته به استروژن وNrf-1  نقش دارند؛ اعمال می کند، همچنین استرس شبکه ی اندوپلاسمی را مهار؛ و از افزایش متابولیسم کلیوی اسید چرب و کلسترول جلوگیری می کند.علاوه بر این، در موشهای مبتلا به چاقی ناشی از رژیم غذایی، آگونیست دوگانه ی INT-767  ، مانع از اختلال عملکرد میتوکندریال و استرس اکسیداتیو می شود. این نتایج از طریق تصویر برداری زنده ی فلورسانس از NADH و جلوگیری از فیبروز کلیوی از طریق میکروسکوپ تصویربرداری دوم هارمونیک بدست آمد.این نتایج، مسیرهای سیگنالینگ کلیوی را که توسط FXR و TGR5 تنظیم می شوند، مشخص نمود که ممکن است اهداف مورد نظر برای درمان نفروپاتی در دیابت و چاقی باشند.

منبع:

JASNJanuary 2018 vol. 29 no. 1 118-137

http://jasn.asnjournals.org/content/29/1/118.short